כולסטרול – HDL: כמה מלים טובות על הכולסטרול השוהה בצילו של הכולסטרול .

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

פנימאי ותיק העיר פעם בשיחה לא מחייבת שתמיד כשהוא מהרהר על יחסי הגומלין בין כולסטרול – LDL וכולסטרול – HDL, הוא נזכר באמירה על "הצדיק ורע לו, רשע וטוב לו", לפחות בהקשר שסטאטינים "המטפלים" בכולסטרול הרע הפכו לתרופה "המוצלחת ביותר" של דורנו, בעוד ש- Torcetrapib– ההבטחה הגדולה של Pfizer בגישה של הגדלת ריכוזו של הכולסטרול הטוב בדם, נכשלה עוד באיבּה.

וגם אם במחקר הרפואי אסור לנו לאמץ תחושות דיכוטומיות כאשר אנו מעריכים נזק או תועלת שתורמות מולקולות מסוימות לבריאות שלנו, ניתן אולי להבין לרוחו של אותו רופא, או איש תקשורת, ואולי מורה לביולוגיה, שטבעו לראשונה לפני X שנים את מטבעות הלשון של כולסטרול "טוב" וכולסטרול "רע", והצמיד אותם ל – HDL ול – LDL, בהתאמה.

קל אולי יותר לשווק לציבור הרחב מידע על מרכיב בדם שנזקיו עולים על יתרונותיו, דוגמת LDL ככולסטרול "רע", והיפוכו של דבר לגבי HDL. אך תמיד יש לזכור שבגופנו אין מולקולות רבות שהן "רעות" לחלוטין או "טובות" לחלוטין, והביולוגיה של גופנו מתוחכמת ומורכבת מדי, באופן שהטבעת "תווי איכות" של "רע" או "טוב", אינה בהכרח מושלמת ומדויקת.

אך ישנם בהחלט תהליכים בגוף שניתן להתייחס אליהם כאל תהליכים מזיקים, עד כדי היותם מסוכנים, ואפילו קטלניים, שצריך לנסות ולמנוע אותם במידת האפשר.

טרשת עורקים, ובלעז atrherosclerosis הוא אחד כזה. תהליך חורש–רע זה, פועל במחשכים של כלי דם עיקריים בלב, במוח ובכליות, והוא עושה זאת בהתמדה ראויה לגינוי כבר מגיל הילדות.

טרשת עורקים מגייסת כולסטרול ומוסיפה את המולקולה השומנית הזו אל הרבדים ההולכים ותופחים בנפחם עד שהם מצרים את כלי הדם, וגורמים להאטת זרם הדם.

אכן, כאשר מוגבל באופן משמעותי מעבר הדם אל שריר הלב המייחל לדם נושא חמצן, אנו חשים בתעוקת החזה שהיא לעתים מפתיעה כאשר אנו חווים אותה לראשונה, כל כך מכאיבה, וגרוע מכך-כל כך מפחידה.

תעוקת החזה (angina pectoris) מצביעה על כך ששריר הלב אינו מקבל די חמצן להמשיך בהתמדה במשימה הבלתי פוסקת של התכווצויות והרפיות.

אך הסכנה לטווח היותר קצר של הרובד (plaque) הטרשתי, נעוצה בכך שהוא יכול להתרופף מאחיזתו בדופן כלי הדם, להיתלש, להתנתק ולחסום כלי דם כלילי באופן שימנע מאזור מסוים בלב חמצון נאות, וייגרם אוטם של אותו שריר, שנהוג לכנות התקף לב.

אך פיסת רובד טרשתי כזו יכולה גם להיסחף אל המוח ולגרום לאירוע מוחי, בעוד שחסימת כלי דם בגפיים התחתונות עלולה לגרום אף לנמק ולקטיעת אזורים נרחבים ברגליים, או גם להביא את הכליות לכשל בלתי הפיך.

אך למרות כל מה שלמדנו ב-50 השנים שחלפו, טרשת עורקים ממשיכה להיות הרוצח העיקרי של גברים ונשים, והסיבה מספר 1 לאובדן איכות חיים במדינות המערב.

יחד עם זאת, נרכש ידע וניסיון רב בהבנת התהליכים התורמים לטרשת העורקים, כגון יתר לחץ – דם, סיכרת, השמנת-יתר, חוסר פעילות גופנית, עישון, ורמות מוגברות של כולסטרול.

כאשר הרופא בוחן את תוצאות הכולסטרול, הוא אינו מסתפק בתוצאה של סך-כולסטרול, אלא בוחן גם את רמת כולסטרול – LDL כמו גם את רמת כולסטרול – HDL, וכן את רמת הטריגליצרידים. אמנם כן, שאיפת כל אחד מאיתנו שרמת  כולסטרול – HDL בדם תהיה גבוהה ככול האפשר, שכן ככול ש – HDL גבוה יותר כך  יפחתו הסיכונים של התפתחות והחמרת התהליך הטרשתי.

מחקרים רבים מספור על גברים ונשים ברחבי העולם, הדגימו שהסיכון לטרשת עורקים עומד ביחס הפוך לרמות כולסטרול – HDL בדם. יתרה מזאת, מתברר שכאשר לקחו מדגם גדול של מטופלים שרמת הכולסטרול – LDL "הרע" שלהם עמדה על 100 מיליגרם לדציליטר, שנחשבת לרמה אופטימאלית, הסיכון שלהם לפתח טרשת עורקים גדל ככל שרמת ה- HDL שלהם הייתה נמוכה יותר.

גם ממצאי מחקר  Framingham תמכו בממצא זה, שהצביע על כך ש"הרעה לכלי הדם נפתחת לא רק מ- LDL גבוה, אלא גם מ- HDL נמוך".

מחקרים הצביעו על כך שעל כל ירידה של 1 מיליגרם לדציליטר ברמת כולסטרול – HDL הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית עולה ב-2 עד 3 אחוזים.

 כיצד מוגדרת רמה נמוכה מדי של HDL?

בהתאם לאנשי ה-NCEP (התכנית הלאומית לחינוך על כולסטרול בארה"ב), רמה נמוכה מדי של HDL נחשבת לזו שמתחת ל-40 מיליגרם לדציליטר.

בשנת 2004 התפרסמו מסקנות של פנל מומחים בתחום, שהחליט שרמת LDL נחשבת נמוכה בנשים, כאשר היא יורדת מתחת לסף של 50 מיליגרם לדציליטר.

גם בקרב חולי סוכרת ממליץ ה-ADA (איגוד הסוכרת האמריקני), שרמת HDL תהיה גבוהה בגברים חולי סוכרת מ-40 מיליגרם לדציליטר ובנשים סוכרתיות מעל 50 מיליגרם לדציליטר.

מסתבר שאחוז ניכר ברב גברים ונשים הנבדקים מדי יום המעבדות שונות בעולם, נמצאים ברמת חסר של HDL, ומספר זה נמצא בקו עליה. לכן צריך להדגיש עד כמה חיוני להעלות את רמת הכולסטרול הטוב, ששמו הוענק לו מתוך הגיון מסוים.

היתרון העיקרי של מולקולה זו, נעוץ ביכולת שלה להניע את התהליך המכונה "טרנספורט הפוך של כולסטרול", דהינו ש- HDL משמש מעין מטאטא הממצה עודף כולסטרול הצמוד לדופן כלי הדם, ומחזיר אותו לכבד, משם יורחק הכולסטרול בחלקו דרך מערכת העיכול (ראה תמונה).

באופן כללי, ככל שרמת ה- HDL גבוהה יותר גדלה היעילות של הגוף להרחקת כולסטרול מדופן כלי הדם והעברתו לכבד. בכך נשמרים כלי הדם רחבים דיים כדי לאפשר זרימת דם נאותה. בנוסף, HDL גם מפחית את הנזק לכלי הדם בשל פעילותו הנוגדת חמצון ופעילותו הנוגדת תהליכים דלקתיים, בין היתר.

כאשר מוצאים בנבדק רמות נמוכות של HDL ישנן שתי גישות לנסות ולהעלות אצלו את רמת הכולסטרול ה"טוב". הגישה המיידית יותר היא בשינויים באורח החיים. השמנת יתר, עישון, ואורח חיים רבצני שאינו כרוך בשום פעילות גופנית אארובית, כל אלה מפחיתים רמת HDL.

היפוכו של דבר, הפחתת משקל, הפסקת עישון, ופעילות גופנית סדירה ידועים כמעלים רמת HDL.

הפסקה מוחלטת של עישון נמצאה במחקרים אחדים כשלעצמה מעלה רמת HDL ב-15-20%. אכילת דגים בתדירות יותר גבוהה, והפחתת צריכת פחמימות, מגבירים את רמת HDL.

מאמר מפורסם שהופיע ב-JAMA ב-2004 מדווח על כך ש"דיאטה ים תיכונית" העשירה בפירות, ירקות, שמן זית, קטניות וגרעינים, מגדילה את אחוז HDL, כמו גם צריכה מתונה של כוסית אלכוהול אחת ביום.

גישה אחרת אצל אלה המתקשים לחרוג מאורח החיים שסיגלו לעצמם שנים רבות, או ששינויים אלה אין בהם די, היא כמובן על ידי טיפול תרופתי.

מספר תכשירים הוכחו ככאלה המשפיעים על רמת HDL. חלק מהסטיטינים יעילים יותר מאחרים לא רק בהפחתת רמת LDL אלא גם בהעלאת רמת HDL.

פיבראטים (דוגמת gemfibrozil ו-fenofibrate) יעילים לא רק בהפחתת טריגליצרידים אלא גם מעלים רמת HDL. התכשיר היעיל ביותר בהעלאת רמת HDL הוא ניאצין, וצריך לדעת שישנם מספר סוגי ניאצין, ויש להבדיל בין זה שרושם הרופא, לבין ניאצין שניתן לרכוש ללא מרשם כתוסף, בפרט שהאחרון עלול לגרום נזק לכבד.

כאשר נוטלים במשולב סטאטין וניאצין, המטופלים עם רמת HDL נמוכה צריכים להקפיד לא ליטול תכשירים נוגדי חמצון כוויטמין C, ויטמין E או ביתא-קארוטן, שכן האחרונים ידועים כמבטלים את ההשפעה של סטאטינים וניאצין בהעלאת רמת HDL.    

תוספים של שמן דגים מועשר בחומצות השומן אומגה-3, עשויים להעלות את רמת HDL. אם אתם סובלים מסוכרת, משפחת התרופות של thiazolidinedione נמצאה אף היא מעלה את רמת HDL.

כיון שהזכרנו בראשית הדברים את כישלון הניסויים הקליניים בתרופה Torcetrapib, הבה ננסה להסביר כישלון זה בקצרה, שהרי הוא עומד לכאורה בניגוד גמור לרוח הדברים למעלה.

ובכן, חברת Pfizer שהשקיעה 800 מליון דולר בשנים 2001-2006 בניסויים קליניים להערכת התכשיר החדש, הודיעה ביזמתה בדצמבר 2006 על הפסקת הניסויים הללו "ונטישת" תרופה זו.

מנגנון הפעולה המשוער של Torcetrapib הוא בעיכוב CETP או cholesterylester transfer protein שהוא החלבון שבאופן נורמאלי מעביר כולסטרול מ-כולסטרול-HDL, לחלקיק הידוע כ-VLDL או very low density lipoprotein, וכן ל-LDL , ובכך מגביר את הנזק לכלי הדם. סביר אם כן להניח שעל ידי עיכוב פעילות CETP, תוגבר רמת HDL.

אכן, ניסויים מוקדמים עם Torcetrapib נתנו יסוד לאופטימיות, ולדוגמה ניסוי אחד בשנת 2004 הראה שתכשיר זה העלה רמת HDL והפחית רמת LDL כשלעצמו ללא טיפול משולב בסטטין.

אך כאמור ב-2 בדצמבר 2006 הודיעה Pfizer במפתיע על הפסקת הבחינה של תכשיר זה, כיוון שניסויים ב-phaseIII מצאו שיש הגברה של "תמותה מכל הסיבות", כאשר התרופה ניתנה במשולב עם ליפיטור (atorvastatin), בהשוואה לתוצאות עם מטופלים עם ליפיטור בלבד.

בניסוי הקליני הקובע שהיה ידוע כ-ILLUMINATE, נמצאה עליה של 60% במקרי מוות בטיפול המשולב של Torcrtrapib וליפיטור. שישה ניסויים קליניים נוספים הופסקו דודם לכן , ובניסוי אחר שהושלם נמצא ש-Torcetrapib מעלה את לחץ הדם.

כישלונה של תרופה זו, אינו קובע בהכרח שזהו כישלון התיאוריה שהעלאת רמת HDL טובה לנו. כישלונו של Torcetrapib הוא כישלון ההנחה שהדרך האופטימאלית להשיג עליה ברמת HDL היא על ידי עיכוב CETP, ואולי אפילו רק כישלון המינונים הספציפיים בהם השתמשו בניסויים אלה, במשולב עם ליפיטור.

HDL אינו מאבד כהוא זה מהגדרתו ככולסטרול טוב, לאור הפסקת הפיתוח של Torcetrapib, אך כישלון זה מדגיש בפנינו פעם נוספת את מה שלמדנו להכיר בהזדמנויות כה רבות במחקר הקליני: פענוח סודות הגוף, ומציאת תרופה מושלמת למפגע מסוים, אינם עניין של מה בכך. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע