כבד – ההערכה של תוצאות בלתי סדירות של בדיקות כבד, חלק ג`
פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
פגיעה בכבד במחלת Wilson:
במפגע גנטי זה המתגלה בגיל שבין 5-25 שנה, יש הפרשה ניכרת של נחושת מדרכי המרה, והגורם הוא חסר בנסיוב של צרולופלזמין, החלבון נשא הנחושת. יש מקרים של חולי וילסון בהם רמת צרולופלזמין תקינה, וטבעות Kayser-Fleisher בעיניים אינן ניתנות לזיהוי, ואז כדאי למדוד רמת נחושת בשתן, כאשר רמה של מעל 100 מיקרוגרם לאיסוף 24 שעות נחשבת אבחונית למחלה זו.
ביופסיה של הכבד תאשר את האבחון אם רמת הנחושת בכבד היא מעל 250 מיקרוגרם/גרם רקמת כבד יבשה. אמנם הפגיעה הגנטית במחלת וילסון זוהתה, אך כיוון שמדובר במספר גדול של מוטציות הכרוכות במחלה, עדיין לא מקובל לעשות אבחון מולקולארי.
חסר בחלבון α1-antitrypsin:
זו סיבה לא שכיחה למחלת כבד כרונית במבוגרים. חלבון זה מעכב אנזימים פרוטאוליטים ממשפחת הסרין-פרוטאזות, והעדרו עלול לגרום לפעילות פרוטאוליטית מוגברת בכבד, שנזקיה צפויים.
בדיקות לבירור תרחיש של עימדון המרה (cholestasis):
שלושה אנזימים, ALP או פוספטאזה בסיסית, GGT או גמא-גלוטמיל-טרנספראזה ו-5'-nucleotidase, הם סמנים ביוכימיים של כולסטאזיס. בעוד ש-ALP ו-5'-nucleotidase ממוקמים ליד הממברנות של הפאטוציטים הגובלים בצינורות המרה, GGT ממוקם ברטיקולום האנדופלזמי של ההפאטוציטים כמו גם באפיתליום של צינור המרה.
פוספטאזה בסיסית: אנזים זה אינו ספציפי לכבד, והוא מכיל מספר איזו-אנזימים המופיעים בכבד, בעצם, בלויקוציטים, בשלייה, במעי ובכליות. סיבות פיזיולוגיות לרמת ALP מוגברת בנסיוב, כולל ילדים ומתבגרים בתקופת הצמיחה המהירה של השלד, וכן בהיריון , בעיקר בטרימסטר השלישי. באופן אידיאלי יש לבדוק רמת ALP בצום, שבו עלייה פיזיולוגית ברמת ALP בנסיוב יכולה להתרחש לאחר ארוחה שומנית באנשים עם קבוצת דם O או B, וכן במצב הידוע כרמה מוגברת שפירה משפחתית של ALP. כמו כן, רמות ALP מוגברות עם הגיל לאחר גיל 30, בעיקר בנשים, והן יכולות להגיע בגיל 60 שנה לרמה הגבוהה פי-1.5 מסף הנורמה העליון.
רמת ALP יכולה לעלות במצבים של ממאירות, ללא כל קשר לרקמות העצם או הכבד, מה שידוע כאיזואנזים ע"ש Regan.
אם יש ספק לגבי משמעות של רמת ALP מוגברת, ניתן למדוד רמת GGT או 5'-nucleotudase, וכאשר אלה מוגברים, יש להניח שמקורALP הוא מהכבד. יש לזכור שרמות ALP מוגברות כתוצאה מעלייה בסינתזה שלו, ולא כתוצאה מהִילכדו במערכת המרה. לכן, יעברו 1-2 ימים עד לעליית אנזים זה בדם לאחר חסימה מרתית. כמו כן, ל-ALP יש תקופת מחצית חיים של שבוע אחד, כך שימים אחדים צריכים לחלוף עד שרמת AQLP תחזור לתקנה לאחר הפסקת עימדון המרה.
עלייה ברמת ALP של פי-3 מהנורמה, במיוחד עןם זו מתרחשת במקביל לעלייה בטרנס-אמינאזות, אופיינית למחלות הפאטו-צלולריות.
עלייה מבודדת של ALP יכולה להופיע במגוון גדול של מצבים כולסטאטיים, כולל מחלות כולסטאטזיס חוץ-כבדיות כגון כולסטאזיס ראשוני או מסוג primary sclerosing cholangitis, או במפגעי הסננת לכבד כמו ב-HCC, גרורות לכבד, שחפת, sarcoidosis או עמילואידוזיס.
נמנה להלן את רשימת עשרות המצבים בהם רמת ALP בנסיוב מוגברת:
⦁ ALP מוגבר מסיבות פיזיולוגיות- בילדים ומתבגרים מוגבר איזואנזים ממקור עצם; בטרימסטר הריון שלישי מוגבר איזואנזים ממקור שלייה; בתסמונת משפחתית שפירה מוגבר איזואנזים ממקור מעיים; לאחר אכילת מזון שומני באלה עם קבוצת דם B או O.
⦁ ALP מוגבר במצבים פתולגיים-צמקת מרתתית ראשונית; חסימה מרתית חוץ כבדית או תוך-כבדית ראשונית; ממאירויות בכיס המרה או בלבלב; דלקת ראשונית טרשתית של דרכי המרה, דלקת שניונית של דרכי המרה; באבנים בדרכי המרה; בתסמונת Mizziri (מצב נדיר בו אבן מכיס מרה נתקעת בצינור המרה); באיידס; במחלה טפילית של חדירת ascaris, בדלקת הלבלב על רקע אוטו-אימוני או אחר וכן בפסבדוציסטה בלבלב;
⦁ השפעת תרופות-סטרואידים אנאבוליים; אסטרוגנים; תרופות בשימוש בהפאטיטיס על רקע כולסטאזיס- כגון אמוקסילין ו-azathioprine ו-chlorpromazine; ותכשירים ממשפחת NSAIDs כגון אספירין; תרופות בשימוש בהפאטיטיס גרנולומאטוטי- allopurinol; hydralazine; phetytoin; carbamazepine; תרופות לשימוש בתסמונת הנעלמת של צינור המרה-אריתרומיצין, flucloxacillin.
סיבות תוך-כבדיות אחרות: הרעלות על ידי מתכת כבדה; beryllium, נחושת, פאזה כולסטאטית כתוצאה מהפאטיטיס נגיפית חריפה; עימדון מרה תוך-כבדי בהיריון;
מצבי אלח-דם (ספסיס):
מחלת שתל נגד המאחסן (GVHD), הזנה תוך ורידית ממושכת (TPN); מחלות הססנה לכבד; sarcoidosis; מחלת קרוהן; שחפת, ברצלוזיס; צרעת; Q fever; גרורות לכבד; היסטופלסמוזיס; סכיסטומיאזיס; לימפומה; עמילואידוזיס; HCC; תסמונת פארא-נאופלסטית; גרנולומה אידיופאטית של הכבד; מחלת עצם; איזואנזים Regan בממאירויות סיסטמיות; סוכרת, היפר-תירואידיזם;CHF (אי-ספיקת לב גדושה); מחלה דלקתית של המעיים.
רמות נמוכות של ALP ניתן למצוא במחלת וילסון בעיקר במצבים מתקדם עם הפאטיטיס דוהרת והמוליזה. הסיבה לכל אינה ברורה ויכולה להתרחש בשל ירידה בפעילות האנזים בגלל עודף נחושת הנכנס במקום אבץ שהוא קו-פקטור של אנזים זה. יחס ALP/bilirubin הקטן מ-4 בנבדק עם אי-ספיקה חריפה של הכבד מרמז למחלת וילסון, עם רגישות וספציפיות של 94% ו-96%, בהתאמה.
שקול ביצוע ביופסיה של הכבד אוMRCP בתלות בממצאים נוספים באולטרה-סאונד
אלגוריתם מוצע להערכת רמה מוגברת של ALP: מקרא-ERCP , Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; MRCP, cholangiopancreatography Magnetic resonance.
גאמא-גלוטמיל-טרנספראזה:
GGT הוא אנזים שניתן למצוא בכבד, בכליות, בלבלב, בטחול, בלב, בריאות ובמוח. רמת אנזים זה יכולה לעלות בנטילת תכשירים המעודדים פעילותו כגון אלכוהול, phenytoin, פנוברביטאל, carbamazepine, מספר תרופות כנד איידס, וקומדין. רמות מוגברות של אנזים זה נמצא במטופלים עם סוכרת, COPD, אוטם שריר הלב, מחלות הלבלב ואי-ספיקת כליות, בנוסף למחלות של המרה והכבד (Goldberg ו-Martin ב-Digestion משנת 1975, ו-Rosalki וחב' ב-Lancet משנת 1971). אנזים זה אינו מושפע ממחלות עצם, ואינו מוגבר תמיד במקביל ל-ALP, כאשר לדוגמה במספר מפגעים כמוPFIC (עימדון מרה תוך כבדי משפחתי מתקדם) או BRIC (עימדון מרה חוזר תוך-כבדי שפיר) מסוגים1 ו-2, למרות עלייה ברמת ALP אין עלייה ברמת GGT.
כאשרGGT מוגבר והיחס בין AST/ALT גדול מ-2, יש לחשוד במחלת כבד אלכוהולית. הוצע גם שרמה מוגברת שלGGT היא סמן לצריכת אלכוהול מוגברת, גם בהיעדר מחלת כבד, אך לבדיקה זו רגישות נמוכה. אך נוסחה בה נכללים רמת GGT עם נוכחות של CDT או carbohydrate deficient transferrin, היא בעלת רגישות של 90% לזיהוי שתיינות (Hietala וחב' ב-Alcoholic Alcohol משנת 2006). לאחרונה, החלGGT לשמש כסמן לחומרת מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), ללא תלות לעלייה ב-ALP. רמות מוגברות שלGGT מנבאות פיברוזיס בשלב מתקדם ותמותה ב-NAFLD .
ערך של מעל 96.5 יחידות לליטר, מנבא פיברוזיס מתקדם במטופלים אלה ברגישות של 83% וספציפיות של 69% (על פי Tahan וחב' ב-Hepatogastroenterology משנת 2008). כמו כן,GGT הוא חלק מפאנל לגילוי כבד שומני ב-NAFLD (על פי Ratziu וחב' ב-BMC Gastroenterology משנת 2006).
5'-nucleotidase: אנזים זה נמצא במספר רקמות כמו כבד, מעיים, שריר הלב, לבלב ומוח, אך לא ברור מה תפקידו. השימוש העיקרי שלו הוא בשלילה של עצם כמקור לעלייה ברמת ALP, ובחסימה מרתית עלייה ברמת אנזים זה בנסיוב מתרחשת לאחר עליות דומות ברמת ALP ו-GGT.
מבחנים להערכת הפעילות הסינטתית של הכבד:
⦁ אלבומין-חלבון זה מסונתז באופן בלעדי בכבד, בקצב של כ-15 גרם ליום במבוגרים, אך קצב זה יכול להכפיל עצמו במקרים של איבוד אלבומין. לאלבומין תקופת מחצית חיים ארוכה יחסית של כ-19 יום, לכן הוא אינו סמן מתארים לפגיעה חריפה של היכולת הסינטתית של הכבד, או אפילו של מחלה כרונית מתונה של הכבד.
רמות נמוכות של אלבומין בנסיוב, יכולות לשמש סמן ראוי למחלת כבד מתקדמת בצמקת הכבד. ישנם מספר מפגעים חוץ-כבדיים שגורמים לרמת אלבומין נמוכה בנסיוב, כגון איבוד מסיבי של חלבונים בשתן (פרוטאינוריה) בגלל כשל כלייתי, מחלת מעי הגורמת לאיבוד מסיבי של חלבונים בצואה, ומצבי דלקת חריפה או כרונית כמו sepsis, כוויות עמוקות, ומפגעים פעילים של שיגרון.
⦁
⦁ זמן פרותרומבין (PT) ו-INR: כל גורמי הקרישה פרט ל factor VIII מיוצרים בלעדית בכבד.PT הוא פרק הזמן שדורש פרותרומבין כדי להפוך לתרומבין תוך שימוש בגורמי קרישה II, V, VII ו-X. לפקטורVII יש תקופת מחצית חיים קצרה של 6 שעות,, לכן PT נותן הערכה אמינה של שינויים חריפים ביכולת הסינטתית של הכבד. ערךPT אינו מתארך, אלא אם כן עד שלפחות 80% מהיכולת הסינטתית של הכבד אבדה, לכן מדד PT מתאים לאי-ספיקת כבד כמו בצמקת.
יחד עם זאת, PT אינו סמן טוב להערכת הסיכון של דימום בצמקת, שכן הוא אינו לוקח בחשבון גורמי נוגדי-קרישה המופחתים במצקת הכבד כמו protein C ו-protein S.
⦁
PT יכול להתארך בחסר של ויטמין K, או בטיפולים בקומדין, כיוון שגורמי הקרישה II, VII,IX ו-X, זקוקים לוויטמין K, לצורך פעילות קרבוקסילציה החיונית לפעילותם התלויה בוויטמין K. מתן ויטמין K כתוסף אמור לנרמל את ערךPT במצבים אלה בכולסטאזיס כרונית, אך לא במחלה הפאטו-צלולארית. לצורך קביעת INR של הנבדק משמשת הנוסחה:
INR=(patient prothrombin time/control prothrombin time)
כאשרINR מהווה אחד מ-4 המרכיבים של הדגם להערכת מצב סופני של הכבד (MELD) או Model for End-Stage Liver Disease) בנוסף לרמות בילירובין, נתרן וקראטינין בנסיוב.
מבחנים כמותיים של תפקוד הכבד:
בעוד ש-CTP שהוזכר בחלק א' של סדרה זו ו-MELD שימושיים להערכת
הפרוגנוזה בצמקת הכבד, הם לא מנבאים היטב בשלב הקדם-צמקתי של מחלת הכבד, ואינם יכולים להעריך שינויים קטנים ביכולת המטבולית של הכבד. המבדקים הכמותיים המקובלים הם galactose elimination capacity, להערכת הפעילות הציטופזמטית של הפאטוציטים, יכולת ההמרה הכבדית של לידוקאין ל-MEGX או monoethylglycinexylidide, מבחן נשימת אמינופירין להערכה של פעילות מיקרוזומים בכבד, ומבחן פינוי ICG להערכה פעילות הפרשתית של הכבד. מבחנים אלה יקרים לביצוע, מסורבלים לביצוע, ולכן אינם זמינים במעבדות רוטיניות.
נמשיך ונדון בנושאי בדיקות מעבדה של תפקודי כבד במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
