כאשר Bert Vogelstein טוען שסרטן נגרם גם בגלל "חוסר מזל", צריך להקשיב לו .
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
אם יש ביולוג אחד שניתן להעריך מעל לכל ספק שהוא יתכבד בשנים המאוד קרובות בפרס נובל לרפואה הרי הוא ברט ווגלשטיין, העומד בראש מכוני המחקר הרפואי של אוניברסיטת Johns Hopkins בבלטימור.
ווגלשטיין הוא חלוץ בתחום הגנומיקה של הסרטן, ומחקריו עוד בשנות ה-80 על סרטן המעי הגס והחלחולת, גילו שסרטן זה נובע מהצטברות רציפה של מוטציות באונקוגנים וגנים מדכאי התהליך הסרטני (tumor suppressor genes).
מחקריו אלה עומדים כיום בבסיס מחקר הסרטן המודרני.
כבר בשנות ה-70 התגלה החלבון מדכא הסרטן הראשון הידוע כ-p53 על ידי Arnold Levine ו-Lloyd Old, אך לא הייתה אז כל הוכחה, ש-p53 הוא בעל תפקיד עיקרי בסוגי סרטן באדם. יתרה מכך, בתחילה הייתה השערה שהגן המקודד לחלבון p53, הידוע כ-TP53 הוא בכלל אונקוגן ולא גן מדכא סרטן.
אונקוגנים הם גנים שנמצאים בכל תא בגופנו, ופעילותם חיונית לגידול התאים ולתפקודם התקין. כאשר מתחולל שינוי גנטי בגנים אלו, הם עלולים לגרום לתהליך סרטני.
בשנת 1989 גילה ווגלשטיין שלא רק ש-p53 הוא בעל תפקיד בתהליך הסרטני באדם, אלא שהוא עבר מוטציות שנטרלו את יכולתו לדכא את תהליך סרטני.
כמו כן הראה ווגלשטיין שהגן של p53 עובר מוטציות לעתים יותר שכיחות בתאים סרטניים בהשוואה לכל גן אחר. שנתיים לאחר מכן גילה ווגלשטיין גן מדכא סרטן אחר הידוע כ-APC, כאשר מוטציות סומטיות (שאינן תורשתיות) בגן זה גורמות לרוב מקרי סרטן המעי הגס והחלחולת.
הגן APC שעבר מוטציות אחראי לתסמונת הידועה כ-FAP או Familial Adenomatous Polyposis, בה יש הופעה של מספר גדול של גידולים קטנים ושפירים במעי הגס, שחלקם הופכים לגידולים סרטניים בהמשך.
באותו הקשר זיהה ווגלשטיין את הגנים האחראיים לתופעה הידועה כ-HNPCC או Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer, שהיא צורה עיקרית אחרת של של תהליך סרטני תורשתי של המעי הגס והחלחולת.
הוא הצליח לזהות את אחד הגנים האחראיים ל-HNPCC, ולאתר את מיקומו על פני כרומוזום מסוים.
לאחר השלמת פרויקט "הגנום האנושי" בתחילת העשור הקודם, ווגלשטיין וחב' החלו מבצעים ניסויים בהיקף גדול על מנת לזהות את המוטציות על פני הגנום האנושי כולו, על כל 20 אלף הגנים שבו.
ניסויים אלה הולידו את הקביעה של רצף הנוקלאטידים של כל גן המקודד לחלבון על פני הגנום האנושי. ווגלשטיין בשיתוף פעולה עם Kinzler, בחנו סוגי סרטן שונים כולל אלה של המעי הגס, השד, הלבלב והמוח.
במחקרים אלה תוארו הגנומים של סרטן באדם, וכך גילה ווגלשטיין גנים שלא היו ידועים עד כה, שתפקידם חיוני בתהליך הסרטני כגון PIK3CA, DH1 ו-DH2, MLL2 ו-MLL3, DAXX, ARID2, CIC, ועוד.
ווגלשטיין פיתח דרכים להשתמש במוטציות אלה כסמנים בחולי סרטן, או לצורך של אבחון מוקדם של המחלה, או לניטור הצלחת הטיפול. לצורך מבדקים אלה, פיתחו ווגלשטיין ואנשיו, שיטת PCR דיגיטאלית, בה מולקולות DNA נבחנות "אחת-אחת" כדי לקבוע אם הם תקינות או נושאות מוטציה.
לצורך זה, פותחה במעבדתו של ווגלשטיין שיטת PCR תוך שימוש בחלקיקים מגנטיים הנמצאים בתחליבי (אמולסיות) מים בשמן. שיטה זו המכונה BEAMing כבר החלה תופסת מקומה כטכנולוגיה עתידית של ריצוף חומצות גרעין.
באמצע העשור הקודם הוא החל מפתח מודלים מתמטיים להסבר התהליך האבולוציוני שגורם לתאי סרטן מסוימים לגלות עמידות לתרפיה ממוקדת. הוא מצא שמתן ברצף של מספר תכשירים ממוקדים בתאי הסרטן מונע כל אפשרות של ריפוי, גם כאשר לא קיימת כל מוטציות שיכולות להפוך תאים אלה לעמידים לטיפול.
מאז שנת 1976 ועד סוף 2014 פרסם ווגלשטיין 456 מאמרים מדעיים שצוטטו על ידי מדענים אחרים למעלה מ-205,000 פעם, נכון לדצמבר 2014. בכך הפך ווגלשטיין להיות הביולוג המצוטט ביותר מאז ומעולם, בהפרש גדול ממי שניצב אחריו במקום השני ברשימת המדענים, המצוטטים ביותר בתחום הביולוגיה והרפואה.
וזה אומר דרשני! אין ספק ש-Bert Vogelstein הוא מדען בשיעור קומה בלתי רגיל.
כעת, כשאנו כבר יודעים את גדולתו של Vogelstein כביולוג שהקדים את דורו בהרבה תחומים בחקר הסרטן, תהיה ודאי התייחסות מכובדת יותר למאמר שפרסם ב-2 בינואר 2015 בכתב העת Science, בשיתוף פעולה עם המתמטיקאי Cristian Tomasetti, תחת הכותרת: “Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions.”.
כותרת המאמר נראית לעין הלא מקצועית ככותרת "מעונבת" ולא מרשימה במיוחד, ובתרגום לעברית היא קובעת שהשוני בסיכון לתהליך סרטני ברקמות שונות,יכול להיות מוסבר על ידי מספר החלוקות של תאי גזע (stem cells).
רק נבהיר בקצרה שתאי גזע הם תאים בגופם של יצורים רב-תאיים, הנבדלים מתאים אחרים בכך שעדיין לא עברו תהליכי התמיינות (differentiation) סופיים לסוג הרקמה. תאים אלו יכולים להתמיין ולהפוך לתאים ספציפיים או להמשיך ולהתחלק כתאי גזע.
אם נתרגם את כותרת מאמרם של ווגלשטיין ו-Tomasetti על פי משמעותה האמיתית יכולה להתקבל כותרת בניסוח הבא: "סרטן עלול להיגרם יותר בגין "מזל רע" מאשר בגין גנים לקויים או התנהגות לקוייה!" ובמלים אחרות: סרטן בחלק מהמקרים נגרם כתוצאה ממזל רע ביולוגי ולא בגלל גנים או אורח חיים לא בריא, והוא תלוי במספר אקראי של חלוקות תאי גזע שהופכים אנשים את האנשים "חסרי המזל" לחשופים יותר למוטציות.
ווגלשטיין וטומסטי פיתחו נוסחה שקבעה את מספר החלוקות של תאי-גזע במשך החיים, כנגד הסיכון להופעת סרטן. על פי נוסחה זו, נמצא מתאם (קורלציה) בין השניים שיכל להסביר כמעט 70% ממקרי הסרטן.
מחקר זה עשוי לתמוך בטיעון שסרטן ברוב המקרים אינו ניתן למניעה, ואפילו התנהגות מסוכנת כמו עישון סיגריות או חשיפה מוגזמת לקרני השמש, תרומתם למחלה סרטנית היא פחות נסיבתית ויותר "מקרית".
שני בעלי המאמר הזהירו שמסקנות המאמר אינן מקנות "רישיון" לאורח חיים בלתי בריא, או כפי שמדגיש Vogelstein: "אריכות חיים ללא סרטן באנשים הנחשפים לגורמי סרטן למיניהם, כמו טבק, קרצינוגנים כימיים או קרינה מייננת, לעתים קרובות מיוחסת ל"גנים הטובים" של אותם אנשים. אך האמת היא שברוב המקרים אנשים אלה הם פשוט "בעלי מזל" !
ווגלשטיין וטומסטי קובעים במאמרם, שסוגי רקמות בהם יש מספר חלוקות רב יותר של תאי-גזע, חשופות יותר להתחוללות מוטציות שעלולות לגרום לסוגי סרטן שונים, כאשר הנתונים האפידמיולוגיים אכן מוצאים מתאם סטטיסטי בין השניים.
הם קובעים שרק בשליש מהמקרים, השוני בסיכון לסרטן מקורו בגורמים סביבתיים או בגורמים המועברים בהורשה.
תאי גזע: 2 החוקרים מתמקדים בתאי גזע, כיוון שאלה חיים פרק זמן ארוך יותר, עם חלוקות של התאים המתחדשים מעצמם, שעלולות לאתחל את יצירת הסרטן.
מוטציות אקראיות בתאי הגזע, או "מזל רע" המתרחשות בשעת החלוקות של תאי גזע לא-סרטניים, שמספרם קטן מאוד ביחס למספר התאים הכללי ברמה מסוימת, בהחלט עלולות לגרום למחלה.
הסיכון להיות מאובחן עם סרטן ריאות בשלב כלשהו בחיים הוא 6.9%, ואילו הסיכון לחלות בסרטן בלוטת התריס עומד על 1.08%, בעוד הסיכון לחלות בסרטן המוח אינו עולה על 0.6%, כל זאת על בסיס נתונים סטטיסטיים שהתפרסמו במחקרים רבים במרוצת השנים.
גורמי סיכון מוכרים ומוסכמים, שיכולים להסביר את ההתרחשות של מחלה סרטנית כוללים עישון, צריכה מופרזת של אלכוהול, חשיפה לאור ולקרינה אולטרה-סגולה, וכן לנגיף HPV או נגיף הפפילומה האנושי.
כמובן שיש גם מאפיינים גנטיים שעלולים לסייע להופעת סרטן.
כדי לנסות ולהסביר את הסיכון האחר למחלת סרטן, החוקרים בבולטימור התמקדו בעיקר בתאי גזע, שתפקידם לשמש כעין תחליף לתאים שהתבלו ב-31 סוגי רקמות. המתאם החיובי בין מספר החלוקות בתאי גזע לבין הסיכון לאורך החיים לחלות בסרטן, התגלה בקרב סוגי סרטן רבים עם דרגות שונות של התרחשות המחלה.
מספר סוגי סרטן, כמו זה של הערמונית והשד, לא נכללו בדו"ח כיוון שלא היו לגביהם די נתונים על קצב החלוקות של תאי-גזע ברקמות אלו.
כאשר 2 החוקרים הללו החלו במחקרם, הם חשדו אמנם ש"מקריות" (chance) אמנם משחקת תפקיד בהתרחשות הסרטן, אך בעקבות מחקרם הופתעו השניים ממידת החשיבות שיש אמנם ל"מקריות" בתהליך האמור.
המתמטיקאי Tomasetti יוצא מהנחה שממצאים אלה מהווים "חדשות טובות" עבור חלק מהאנשים, אך גם "חדשות רעות" לגבי אחרים. עישון מגדיל מאוד את הסיכון לסרטן ריאות, אך לגבי סוגי סרטן אחרים, הסיבות או גורמי הסיכון אינם ידועים. כן חולי סרטן רבים תוהים האם היה משהו שגוי בהתנהגותם ובאורח חייהם שהביא עליהם את המחלה, או האם יכלו לנהוג אחרת כדי למנוע אותה.
ומוסיף Tomasetti: " ייתכן שמסקנות מחקרנו שבמידה מסוימת הידיעה שמחלתו של חולה הסרטן הממוצע נגרמה גם בגלל "חוסר מזל" וידו לא הייתה במעל הזה, יכולה להוות נחמה כלשהי.
לעומת זאת, האנשים שלא חלו בסרטן יכולים להתחלק ל-2 מחנות בעקבות המידע החדש: ישנם אלה האוהבים לשלוט ולפקח על כל דבר שמתרחש בחייהם, ולגבי אלה ממצאי המחקר עלולים להיות מאוד מפחידים, שכן לכאורה יש מרכיב גדול הקשור למחלת הסרטן, עליו אין להם כל שליטה. לעומתם, לגבי החלק האחר באוכלוסייה ממצאי המחקר הם בבחינת "חדשות טובות", שכן הם יכולים להמשיך בסגנון החיים החופשי והמשוחרר שאינו מחייב פיקוח הדוק ומחשבה שנייה על כל פעולה שהם נוקטים, שהרי בכל מקרה יש מרכיב של "מזל" או של "חוסר מזל" באשר להופעת סרטן, עליו אין להם שליטה בכל מקרה".
מוסיף Vogelstein שהסוגיה של סיבתיות (causation) העסיקה אותו עשרות שנים, מאז היה פנימאי מתמחה, והמטופלת הראשונה שלו הייתה ילדה בת 4 שנים שסבלה מלויקמיה. הוריה הנבוכים בקשו לדעת מה גרם למחלתה, בלי שלמתמחה הצעיר הייתה תשובה כלשהי לשאלתם.
Vogelstein מציין שהממצא שמקרים כה רבים של מחלת הסרטן נובעים כתוצאה מ"תאונות גנטיות אקראיות", משמעותו שיתכן שלא הייתה אפשרות למנעם, ולכן צריך לשים דגש גדול יותר על פיתוח בדיקות לגילוי מוקדם של המחלה כדי שיהיה ניתן לרפאה.
ווגלשטיין ואנשיו התמקדו בתאי-גזע מתוך הנחה שקצב חלוקותיהם המהיר עלול להגביר בהם את הסיכון להפוך לתאים סרטניים, שכן חלוקות תא מהירות יותר מייצרות יותר עותקים של DNA החשופים לסיכון מוגבר של מוטציות שעלולות להפכם לתאים סרטניים. מחקר זה התאפשר רק בשנים האחרונות בעקבות הידע וההבנה שנרכשו באשר לביולוגיה של תאי גזע.
כנקודת פתיחה למחקרם של ווגלשטיין ותומסטי שמשה תצפית שנעשתה עוד לפני למעלה מ-100 שנה, אך מעולם לא זכתה להסבר טוב: מספר רקמות בגופנו נמצאות בסיכון מוגבר הרבה יותר מאשר רקמות אחרות, כאשר לרקמת המעי הגס יש סיכון של 4.8% להפוך לרקמה סרטנית לאורך כל תקופת החיים, סיכון שהוא פי-24 גדול יותר מאשר הסיכון של רקמת המעי הדק להפוך סרטנית, סיכון המוערך ב-0.2% בלבד.
ווגלשטיין ואנשיו מצאו שבמעי הגס יש הרבה יותר תאי גזע בהשוואה למעי הדק, וכן שקצב חלוקתם מהיר בהרבה לעומת תאי גזע במעי הדק: 73 פעמים בשנה, לעומת 24 פעמים בשנה.
גם ברקמות רבות אחרות, קצב החלוקה של תאי גזע היה במתאם חזק עם הסיכון להתרחשות סרטנית ברקמות אלה.
סוגי סרטן אחדים, כולל סרטן הריאות וסרטן העור, הם יותר שכיחים ממה שהיה מצופה רק מקצב חלוקת תאי הגזע ברקמות אלה. ההסבר לכך הוא שהגורמים הסביבתיים כגון עישון וחשיפה לשמש, הם בעלי חשיבות בלתי מבוטלת בהתרחשות הסרטנית בשתי הרקמות הללו.
לסיכום קובע ווגלשטיין שהתהליך סרטני הוא שילוב של גורמים העוברים בתורשה, גורמים סביבתיים וכן הגורם המוגדר כ-chance שניתן לתרגמו כ"מזל, או "גורל", המתייחס לאותן מוטציות אקראיות עליהן אין לנו שליטה.
Kenneth Offit, גנטיקאי מהמרכז הרפואי לסרטן ע"ש Sloan Kettering בניו-יורק, הגדיר את המחקר של ווגלשטיין "הסבר ביולוגי אלגנטי של התרחשות מסובכת של תהליכים סרטניים ברקמות שונות בגוף האדם".
Offit מעריך שמחקרם של ווגלשטיין ותומסטי נראה נכון במהותו, אך הוא מהווה רק הערכה ראשונית, שוודאי תביא למחקרים נוספים באותה גישה.
על פי Offit, סוגי סרטן אחדים אינם תואמים את עקרונות המודל המוצע, ולדוגמה סוג מסוים של סרטן בלוטת התריס הוא בעל מרכיב תורשתי גדול בהרבה ממה שמוצע על ידי המודל של ווגלשטיין.
לטענת Offit, למרות שמאמרם של ווגלשטיין ותומסטי התמקד בגורמים בתהליך הסרטני שאינם נמצאים בשליטתנו, ניתן היה למנוע בערך מחצית ממקרי המוות מסרטן.
לסיום הערכתו את התי
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
