פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע’ המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
השמנת-יתר הגיעה לממדים מגפתיים בארה"ב ובמדינות המערביות, כאשר כמעט שלושה רבעים מאמריקאים בני 20 שנה ומעלה ממלאים את הקריטריונים של עודף משקל, או אף של היותם שמנים ממש, כאשר 42% מקבוצה זו הם בעלי מסת גוף (BMI של מעל 30 ק"ג/מ2). למעלה מ-9% מהאמריקאים הבוגרים נחשבים "שמנים מאוד" עם BMI מעל 40 ק"ג/מ2.
גם מדינות מערביות אחרות מדווחות על מגמה דומה (Ng וחב' ב-Lancet משנת 2014). Obesity משפיעה מאוד על גורמי סיכון של תחלואה הקרדיו-וסקולרית כמו דיסליפידמיה, תסמונת מטבולית, סוכרת type 2, ויתר לחץ-דם (Lavie וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2018).
תחלואות נוספות הכרוכות בעודף משקל כוללות מחלת ריאות כרונית, אסתמה ודלקות סיסטמיות (Elagizi וחב' ב-Progress in Cardiovascular Disease משנת 2018). כמעט כל המפגעים הקרדיו-וסקולריים מוגברים במצב של adiposity, כמו אי-ספיקת לב, מחלת עורקים כליליים, פרפור פרוזדורים, ומחלת עורקים היקפית (Lavie וחב' ב- Journal of American College of Cardiology משנת 2017, ו-Carbone וחב' ב-Heart Failure Clinical משנת 2020).
Obesity מאריכה את משך הפרשת חלקיקי הנגיף Influenza A (על פי Milner וחב' ב-Journal of Immunology משנת 2015), ומגבירה את התמותה מ-H1N1 influenza. בהתבסס על ראיות אחדות, קבע ה-CDC שהשמנה ניכרת (BMI גבוה מ-40 ק"ד/מ2) היא גורם סיכון לפרוגנוזה גרועה יותר ולתמותה גבוהה יותר בחולים מודבקים עם COVID-19, כאשר אפילו השמנת יתר מתונה יותר (BMI מעל 30 ק"ג/מ2) נכרכה עם פרוגנוזה גרועה יותר בחולים עם COVID-19 (Petrilli וחב' ב-MedRxiv מ-11 באפריל 2020).
פרדוקס השמנת-יתר בהדבקה ב-OVID-19:
בזמנו זכה לפרסום ניכר ה"פרדוקס" לפיו אנשים שמנים עם מחלות קרדיו-וסקולריות, נהנים מפרוגנוזה טובה יותר בטווח הקצר והבינוני, בהשוואה לאנשים רזים. עלתה בזמנו ההשערה שפרדוקס זה מושפע מפעילות גופנית, המיטיבה עם העוסקים בה ללא קשר למשקל גופם, וכן ידוע שאנשים רזים עם מחלות קרדיו-וסקולריות נוטים פחות לפעילות גופנית, באופן המשפיע לרעה על הפרוגנוזה שלהם (Mohodt וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2018, ו-Lavie וחב' ב-Current Sports Medical Report משנת 2019).
פרדוקס זה של יתר משקל הודגם באלה עם מחלות ריאה, בעיקר בסובלים מ-COPD או מתסחיף ריאתי (Keller וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2019, ו-Chittal וחב' ב-COPD משנת 2015), אך גם במטופלים עם מחלת כליות מתקדמת (Naderi וחב' ב-Progress in Cardiovascular Disease משנת 2018).
יחד עם זאת, יש ראיות לכך ש-obesity עלול להיות גורם שלילי באלה עם הדבקה ב-COVID-19 (Kassir ב-Obesity Review משנת 2020), כולל כשל נשימתי ופגיעה באיברים שונים ותמותה גדולה יותר (Qingxian וחב' ב-Lancet מ-13 במרס 2020, ו-Kruglikov ו-Schere ב-Obesity מ-27 באפריל 2020).
יש לציין שהזדקנות והשמנת-יתר משתפים ביניהם מספר מנגנונים הקשורים לרקמת שומן בלתי מתפקדת, כגון אי-תפקוד מטבולי, נזק לאיברים רבים, פגיעה במערכת החיסון ודלקת כרונית (Perez וחב' ב-Journal of Physiology משנת 2016).
הפוטנציאל של השפעת obesity על מנגנוני נגיף COVID-19: נגיף SARS-CoV-2 חודר לתאי האדם על ידי קישור ישיר עם קולטני angiotensin-converting enzyme 2 (להלן ACE2) הממוקמים על פני התאים.
אנשים שמנים הם בעלי עמידות לאינסולין ופעילות-יתר של הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, מה שבאים לביטוי בתוצאות גרועות יותר של הדבקה עם הנגיף הזה (Lakkis ו-Weir ב-Progressive Cardiovascular Disease משנת 2018, ו-Bornstein וחב' ב-Nature Review Endocrinology משנת 2020).
להלן ההשפעות של השמנת-יתר על החמרת התוצאות של הדבקה בנגיף:
א) מערכת אנדוקרינית ומטבולית – עמידות לאינסולין, קדם-סוכרת וסוכרת type 2, דיסליפידמיה כולל היפר-טריגליצרידמיה.
ב) מערכת העצבים האוטונומית – שפעול כרוני ונמרץ של מערכת העצבים הסימפטתית ושל מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. יתר לחץ-דם עורקי סיסטמי ומחלת כליות כרונית.
ג) מערכת החיסון – תגובה דלקתית כרונית.
ד) מערכת קרדיו-וסקולרית – טרשת עורקית ולא-עורקית ומחלה צרברו-וסקולרית כולל יתר לחץ-דם ועמידות לטיפול ביתר לחץ-דם.
ה) מערכת הנשימתית והפסקת נשימה בשינה – הפרעות נשימה במהלך השינה, היפוקסיה שניונית, יתר לחץ-דם עורקי בריאות ו-cor pulmonale שהיא התרחבות החדר הימני של הלב ואי ספיקת לב מהווים נזק משמעותי של יתר לחץ דם ריאתי. במצב זה, החדר הימני חייב לעבוד קשה יותר כדי להזרים דם דרך עורקי הריאות המוצרים/חסומים לתוך הריאות.
ו) מערכת המטולוגית – קרישתיות-יתר ונטייה לחמחה פקקתית-תסחיפית.
ז) סרטן – הגברת סיכון לסרטן המעי הגס, הקיבה, הוושט, צינור המרה, הלבלב, והכליה.
הביטוי של ACE2 ברקמת השומן גדול יותר מאשר בריאה, שהיא איבר יעד עיקרי במצב של הדבקה ב-COVID-19, מה שמרמז לכך שרקמת השומן היא פגיעה יותר בהדבקה בנגיף (Jia וחב' ב-PrePrints משנת 2020), לכן אוכלוסייה שמנה המכילה מסה גדולה יותר של רקמת שומן, ובהתאם רמות גבוהות יותר של ACE2.
המשמעות של השמנת-יתר על נזקי נגיף COVID-19. AF-פרפור פרוזדורים; eGFR-תפקוד גלומרולרי מוערך; ERPF-estimated glomerular filtration rate; ERV- מלאי נפח נשיפתי; FF-filtration fraction; HFpEF – אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור; RSC- respiratory system compliance, TNF-α – tumor necrosis factor-α.
הזיקה בין ACE2 לנגיף SARS-CoV-2 גבוהה פי כמה בהשוואה לזיקה בין ACE2 לבין נגיף הקורונה הקודם SARS-CoV (Wrapp וחב' ב-Science משנת 2020). הנוכחות של ACE2 יכול לאפשר את חדירת SARS-CoV-2 לתוך אדיפוציטים, מה שהופך את רקמת השומן למאגר נגיפי חשוב.
בהתאם, רקמת השומן עלולה להיות גם מוקד של הדבקה בנגיף, וגם לסייע להעברת הנגיף לאיברים אחרים (Bourgeois וחב' ב-Frontiers in Microbiology משנת 2019). יתרה מכך, obesity ביחד עם כושר גופני ירוד ופעילות פיזית מינימלית, שהם גורמים חשובים ביצירת סוכרת type 2, גורמים גם לעליה בביטוי של ACE2 (Rao וחב' ב-MedRxiv מ-12 במאי 200).
ביטוי של ACE2 בתאים כרוכה גם בהתפתחות של פיברוזיס ריאתי אידיופתי ((IPF. אדיפוציטים עלולים לתרום ליצירת angiotensinogen בצירקולציה, מה שמשנה את המטבוליזם של renin ו-ACE, ליצירת angiotensin II (Cabandugarna וחב' ב-Medical Clinical North America משנת 2017). בתור שכזו, obesity עלול לגרום לפעילות-יתר של הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. במחקר קטן של Liu וחב' ב-Scientific China Life Science משנת 2020, נמצא שבנבדקים עם הדבקה של הנגיף יש רמה מוגברת של angiotensin II המחמירה את הפגיעה הריאתית הנמדדת על ידי PaO2.
רמות מוגברות שלangiotensin II בריאה, יכולות להשרות כיווץ כלי-דם ריאתיים ולהיפוקסמיה, כמו גם לדלקת ולנזק חמצוני ומגבירים בכל לנזק לריאות (Henry ו-Vikse ב-New England Journal of Medicine משנת 2020, ו-Kuba וחב' ב-Medicine Nature משנת 2005). באנשים שמים עם סוכרת type 2, רמות angiotensin II תואמות באופן חיובי עם משקל הגוף (Saiki וחב' ב-Metabolism משנת 2009).
ראוי לציין, שרמותangiotensin II פוחתות בתגובה לאיבוד משקל על ידי דיאטה. בתור שכזו, שינוי דיאטה ופעילות גופנית יכולים להועיל על ידי הפחתת המנגנון המסייע להדבקה עם COVID-19 בהשמנת-יתר.
למעשה, תופעה של פרפור פרוזדורים מוכרת הדבקה במקרים חריפים של COVID-19 (Sanchis-Gomar ב-European Heart Journal משנת 2020), מה שעלול לגרום לפרוגנוזה גרועה יותר ואף לתמותה מוגברת. בדו"ח שפורסם על מכוני הבריאות הלאומיים באיטליה, בערך רבע מהמטופלים שנפטרו מקורונה סבלו מפרפור פרוזדורים. יתרה מכך, נתונים שסיפקה מחלקת הבריאות של מדינת יו-יורק, גם כן אישרו שפרפור פרוזדורים הוא אחד מעשרת המצבים
המובילים בתחלואה הנגרמת על ידי COVID-19.
בנוסף, obesity כרוכה עם תפקוד ריאתי פגום, עם נפח נשיפתי מופחת, כאשר השמנת יתר אבדומינלית פוגעת בתפקוד הריאתי, בעיקר באנשים במצב פרקדן על ידי הגבלת תנועת הסרעפת בעת נשימה. יתרה מכך, דלקת קלה כרונית, ורמות מוגברות בצירקולציה של ציטוקינים פרו-דלקתיים שמוצאים באנשים שמנים, כגון לפטין, TNF-α, ו-IL-6, עלולים לפגוע הפעילות החיסונית ולהשפיע על הפרנכימה בריאות ובסימפונות, ובכך לתרום להגברת התחלואה בחולי COVID-19 שמנים.
יש ראיות לכך ש-obesity מפריעה לתפקוד האנדותל, כמו גם למפגעים כלייתיים. ההפרעה לתפקוד האנדותליאלי, נגרמת על ידי מספר מנגנונים, כמו דלקת בדרגה נמוכה הנוצרת על ידי רקמה שומנית סב-וסקולרית. פגיעה באנדותל יכולה לנבוע מחוסר שיווי המשקל בין גורמים מרחיבי כלי-דם, לבין גורמים מכווצי כלי-דם (Kwaifa וחב' ב-Biomolecules משנת 2020).
אילוצים אלה משפיעים על האנדותל לנהוג בגישה המעודדת פקקת וטרשת עורקים, מה שמשתקף בשפעול מוגבר של טסיות-דם, בהגברת כושר הספיחה של לויקוציטים, בכיווץ כלי דם, חמצון יתר, מיטוגניות, פגיעה בהמוסטאזיס, בתהליכי פקקת וטרשת עורקים, ובסך הכול בהגברת אירועים קרדיו-וסקולריים.
נמשיך ונדון בהשמנת-יתר בחולי קורונה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
2.8.2020
