יתר-כולסטרול: עדכונים להתנהלות עם אויב עיקש של כלי הדם

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

עשרות שנים אנו עוקבים אחר תוצאות מדידת כולסטרול במעבדה שלנו בתל השומר. לרגע קט לא נתייחס לרמת כולסטרול במאושפזים של המרכז הרפואי, או באלה המגיעים למרפאות בית החולים עם בעיות מטבוליות של מחלת-לב, או אירועים מוחיים, או לחץ-דם וסוכרת, וכיוצא באלה מחלות מטבוליות.

אני מבקש להתייחס לאותם אחוזים בודדים מכלל הבדיקות של בית החולים, אלה המתבצעות יום-יום לעשרות גברים ונשים בגיל הממוצע של 49 שנים, המגיעים אחת לשנה או לשנתיים ליום של "סקר בריאות", על מנת להיווכח אם מכונת גופם פועלת כהלכה, גם אם הם נמצאים לכאורה בבריאות טובה, ללא כל תסמינים של מחלה, כאבים, או טרדות בריאותיות. מעקב של שנים רבות אחר רמת כולסטרול בדמם של אנשים בריאים במיטב שנותיהם, מוכיח שרבים מהם נכללים בתחום של היפר-כולסטרולמיה, דהיינו רמת כולסטרול של מעל 200 מיליגרם לדציליטר, ואינם מודעים לכך או מודאגים מכך.

כדאי לשוב ולהדגיש שרמת כולסטרול גבוהה היא מהגורמים החשובים ביותר לטרשת עורקים, ולכל זכור המאמר הקלאסי של Peto ב-British Medical Journal עוד משנת 1991, שהראה שאוכלוסיות עם ממוצע נמוך של כולסטרול, הן גם אוכלוסיות הנהנות משכיחות נמוכה של התקפי-לב.

בבריטניה, בה מחלות לב כליליות היא סיבה עיקרית לתמותה שם, נמסר בסקר משנת 2003 , שרמת הכולסטרול הממוצעת בקרב מבוגרים שם היא 227 מיליגרם לדציליטר, שהיא גבוהה בהרבה מרמת הכולסטרול הממוצעת בתושבי סין הכפרית ויפאן שהיא 154 מיליגרם לדציליטר, ותחלואת הלב שם אמנם נמוכה בהרבה.

כולסטרול, משחק תפקיד מכריע בגופנו, כחומר מוצא ממנו נוצרים הורמונים סטרואידיים וחומצות מרה, והוא גם אחראי למבנה ולשלמות של ממברנת התאים השונים.

כולסטרול מהמזון נספג במעי ומועבר לכבד בחלקיקים הידועים בשם כילמיקרנים, העשירים בטריגליצרידים. אך כולסטרול מסונתז גם בכבד, במעי ובמערכת העצבים המרכזית. הכולסטרול בכבד "נארז" ביחד עם טריגליצרידים, ומופרש לדם בצורת חלקיק הקרוי VLDL, או very low-density lipoprotein, דהינו קומפלקס של חלבון ושומן (ליפופרוטאין), שצפיפותו נמוכה מאוד יחסית שכן מטען השומנים בו גבוהה, וצפיפותם של שומנים היא כידוע נמוכה.

בדם הופך VLDL לחלקיק הידוע כ-LDL, או low density lipoprotein, והחלקיק האחרון הוא זה שמוביל כולסטרול לרקמות השונות, שם ה-LDL נקשר לקולטן סגולי, LDL receptor.

עודף כולסטרול בתאים מורחק על ידי HDL או high density lipoprotein, המעביר את תכולת הכולסטרול שלו ל-LDL ול-VLDL, המחזירים את הכולסטרול לכבד. אז מופרש כולסטרול במרה, הן ככולסטרול חופשי, או בצורת חומצות מרה.

רוב הכולסטרול בדם מצוי ב-LDL, עם כמויות קטנות יותר ב-VLDL, או HDL.

המלצה של הממסד הרפואי בארצות המערב קובעת שכאשר רמת סך הכולסטרול הממוצעת באוכלוסיה עולה על 192 מיליגרם לדציליטר, או שרמת ה-LDL הממוצעת עולה על 130 מיליגרם לדציליטר, אלה נחשבות רמות פתולוגיות, שיש להפחיתן.

הרמה האופטימאלית של LDL שאליה יש לשאוף נמוכה מ-100 מיליגרם לדציליטר, ואף נמוכה עוד יותר (70 מיליגרם לדציליטר) לאלה שכבר לקו בליבם. המלצת הממסד הקרדיולוגי במערב, היא שרמת סך הכולסטרול בפלזמה תהיה נמוכה מ-154 מיליגרם לדציליטר, ושרמת LDL תהיה נמוכה מ-77 מיליגרם לדציליטר, לאלה עם מחלת טרשת עורקים ידועה, או אלה המאובחנים עם סוכרת או אלה עם לפחות שני גורמי סיכון למחלת לב או לשבץ. גורמי סיכון אלה כוללים מין זכרי, גיל מתקדם, עישון סיגריות, יתר לחץ-דם, רמת סוכר גבוהה בצום, רמה נמוכה של HDL, רמה גבוהה של טריגליצרידים, והשתייכות למעמד חברתי נמוך.

מי עלול ללקות ברמה מוגברת של כולסטרול? בראש ובראשונה עודף כולסטרול נובע מסיבות תזונתיות, כהשמנת-יתר (obesity), ודיאטות עתירות שומנים רוויים, כאשר אלה משולבים בנטייה גנטית לרמת יתר של כולסטרול.

להיפר-כולסטרולמיה יכולה להיות סיבה גנטית לחלוטין, כדוגמת מה שידוע כהיפר-כולסטרולמיה משפחתית, שהוא מפגע  אוטוזומאלי שולטני (דומיננטי), בו ה-LDL מוגבר כבר מהלידה.

בחלק מהואריאנטים של היפר-כולסטרולמיה ראשונית מוצאים גם רמה מוגברת של טריגליצרידים, שזו כשלעצמה גורם סיכון נוסף למלת לב כלילית. למטופלים אלה יש בדרך כלל רמה מוגברת של VLDL ושל LDL, מצב הקרוי היפר- כולסטרולמיה משולבת. מצב זה הולך בדרך כלל בד בבד עם אי-סבילות לגלוקוזה, סוכרת ותסמונת מטבלית, מה שעלול להקדים הופעת סוכרת.

כאשר בוחנים אפשרות של יתר-כולסטרולמיה, מומלץ לדגום את הדם לצורך בדיקות המעבדה כאשר הנבדק נמצא בצום של 10 שעות לפחות, כדי למנוע כל השפעה של תרומת כולסטרול וטריגליצרידים של הארוחה האחרונה. אם רמת הטריגליצרידים בדגימת דם אינה עולה על 400 מיליגרם לדציליטר ניתן לחשב את  רמת LDL  בדם על פי הנוסחה הבאה, הידועה כנוסחת Friedewald :                                                                 

LDL cholesterol= Total cholesterol-(HDL cholesterol+ triglyceride/2.2)          

כלומר, מפחיתים מרמת סך הכולסטרול בפלסמה את הסכום של רמת הכולסטרול "הטוב" HDL ורמת טריגליצרידים המחולקת ב-2.2.

אם לעומת זאת  רמת הטריגליצרידים גבוהה במיוחד (מעל 400 מיליגרם לדציליטר), ניתן להתפשר בנוסחה הקובעת את רמת ה-non-HDL cholesterol"" והיא:

Non-HDL cholesterol=total cholesterol-HDL cholesterol, ועל פיה לקבוע האם ראוי לטפל בנבדק בסטאטינים. כיוון שרמת כולסטרול  וLDL- חשופים לשינויים כדי לחזור על בדיקות אלה יותר מאשר פעם אחת, וכן למדוד HDL, ולחשב את היחס בין סך הכולסטרול ל-HDL, כדי להקל על הערכת הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית.

בדיקות מעבדה נוספות שיש לבצע במסגרת הערכת הסיכון למחלת כלי-דם ולב, מדידת רמת גלוקוזה בצום, תפקודי כליות, רמת CPK, רמת קראטינין, ובדיקת שתן כללית.

ישנם מספר קריטריונים על פיהם ניתן לאבחן מצב של היפר-כולסטרולמיה משפחתית:

1. כאשר רמת סך הכולסטרול היא מעל 280 מיליגרם לדציליטר במבוגרים או מעל 257 מיליגרם לדציליטר בילדים מתחת גיל 16 שנה, או כאשר רמת LDL היא מעל  190 מיליגרם לדציליטר במבוגרים או מעל 150 מיליגרם לדציליטר בצעירים מתחת גיל 16 שנה.

2. כאשר מופיעות על פני העור (בעיקר באזורים גידיים כמו גיד אכילס) בליטות מלאות שומן הידועות כ- tendinous xanthomata.

3. בחינה מולקולארית המדגימה מוטציות ב-DNA הידועות כמוטציית LDLR או מוטציית PCSK9.

4. סיפור משפחתי של אוטם שריר לב מתחת גיל 50 שנה, בבן משפחה מדרגה שנייה, או אוטם שריר לב בבן משפחה מדרגה ראשונה.

5. סיפור משפחתי של רמת סך כולסטרול מעל 280 מיליגרם לדציליטר בבן משפחה מדרגה ראשונה או שנייה.

שילוב של קריטריונים 1 ו-2, או 1 ו-3 באותו נבדק, מהווה אבחון מוחלט של היפר-כולסטרולמיה משפחתית, בעוד שאר שילוב של קריטריונים 1 ו-4 או 1 ו-5 באותו פרט מהווה אפשרות סבירה להיפר-כולסטרולמיה משפחתית.

סיבות שעלולות לגרום לרמת שומנים מוגברת בדם:

 רמה מוגברת של שומנים בדם (היפר-ליפידמיה), עלולה להופיע בתסמונת נפרוטית (nephrotic syndrome), בצהבת חסימתית של דרכי המרה בכבד, בתת-פעילות של בלוטת התריס, בתסמונת Cushing, בתת-תזונה קיצונית (אנורקסיה נרבוזה), בנטילת מְשֲתנים diuretics)) כמו תיאזיד, בשימוש בציקלוספורין לדיכוי מערכת החיסון כמו מושתלי איברים, לדוגמה.

סיבות שעלולות לגרום להיפר-ליפידמיה משולבת (דהינו רמה מוגברת של כולסטרול ושל טריגליצרידים) עלולות להיות סוכרת type 2, שימוש מוגזם באלכוהול, טיפולי דיאליזה, טיפול בגלוקו- קורטיקו סטרואידים, טיפול בחוסמי ביתא, טיפול בנגזרות של חומצה רטינואית, כמו התרופה רוֹאקוּטֶן, הניתנת לטיפול בחטטת הפנים (אקנֶה).

מתי יש לשקול טיפולים במצבי היפר-כולסטרולמיה?

התחלת טיפול תרופתי להפחתת רמות כולסטרול, חייב להיות תמיד מבוסס על הערכת הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית. במטופלים ללא סוכרת, מתבססים על המלצות של האגודות הרפואיות במדינות השונות, והכול מתייחסים למוסכמות, לתובנות ולקונצנזוס בינלאומי. לדוגמה, בשנת 2005 התפרסמו בכתב העת Heart, הנחיות JBS2 של הממסד הרפואי הבריטי למניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות. הנחיות אלה קובעות שהפחתת כולסטרול מכוונת בעיקר לאנשים בין הגילים 40 ו-70 שנה. היעדים אליהם יש לשאוף בהפחתת רמת כולסטרול בדם עברו שינויים עם השנים, כאשר הדרישה הולכת ומחמירה.

 ה-JBS2 הבריטי ממליץ על יעד אופטימלי של רמת סך-כולסטרול הנמוכה מ-154 מיליגרם לדציליטר, ועל יעד של רמת LDL כולסטרול הנמוכה מ-77 מיליגרם לדציליטר, הן לצורך מניעה ראשונית אך גם למניעה משנית של מחלת לב, וכן לאלה עם סוכרת.

בשנת 2008 מתפרסמים המלצות המכון האמריקני הלאומי לבריאות ומצוּינוּת קלינית (NICE) על יעדים בתחום שומני הדם. NICE קובע שאם וכאשר הוחלט לטפל במטופל מסוים בסטאטינים, כדאי להתחיל במינון יומי של 40 מיליגרם simvastatin, כאשר אוכלוסיית היעד מורכבת מהפרטים הבאים: אלה עם מחלה כלי-דם טרשתית, שכבר חוו מחלת לב כלילית, שבץ מוחי, אירוע מוחי חולף (TIA), או אלה עם מחלת עורקים היקפיים. טיפול זה ראוי לפרטים עם סוכרת type 1 או type 2, בגיל שמעל 40 שנה, או אלה הצעירים יותר אך להם עוד גורמי סיכון כלחץ-דם מוגבר, עישון וכו'. טיפול זה ראוי לאלה עם תפקוד לקוי של הכליות, אלה עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית, או מפגעים גנטיים בפרופיל השומנים שלהם. טיפול בסטאטינים ראוי לכל אלה אשר בהם היחס בין סך כולסטרול ל-HDL גבוה מ-6.0. 

מהם הטיפולים המקובלים היום להפחתת רמת כולסטרול בדם?

יש מספר שינויים של אורח חיים העשויים להפחית רמת כולסטרול. מדובר בהפסקת עישון, בהפחתת צריכת עודף של אלכוהול, הגברת פעילות גופנית סדירה, הפחתת משקל, והקפדה על דיאטה דלה בשומנים רוויים.

אך אין ספק שהחל מ-1987 כאשר החלו מופיעים הסטאטינים הראשונים, ובמרוצת 20 השנים שחלפו, הטיפול בסטאטינים הפך כמעט שם נרדף לשיטה בהא הידיעה להפחתת רמות כולסטרול בדם.

מספר ניסויים קליניים רחבי-היקף לבחינת השפעת הטיפול בסטאטינים למניעה ראשונית ומשנית של מחלות לב כליליות, הוכיח מעל לכל ספק את יעילותם.

בשנת 2005 התפרסמה ב-Lancet מטה-אנליזה הידועה כ-CTT, שבחנה 14 ניסויים קליניים בהם השתתפו בסך הכול 90,056 מטופלים, ונמצא שהפחתה ממוצעת בעזרת סטאטינים של 40 מיליגרם לדציליטר ברמת LDL-כולסטרול, מפחיתה את מספר אירועי הלב והשבץ ב-21%.

הסטאטינים השונים בדרך כלל נסבלים היטב, אם כי יעילותם משתנה: במינון מקסימאלי של 40 מיליגרם ליום, pravastatin מפחית רמת LDL-כולסטרול ב-29%, ואילו במינון יומי מרבי של 80 מיליגרם, שלושת הסטאטינים האחרים, simvastatin, atorvastatin ו-rosuvastatin, מפחיתים את רמת ה-LDL-כולסטרול ב-42%, 55% ו-58%, בהתאמה. זאת על פי שני האפידמיולוגים הבריטיים הידועים Law  ו-Wald.

כ-1 עד 3% מכלל המטופלים בסטאטינים מתלוננים על תופעות לוואי כגון עייפות, קשיי-עיכול מזון, השפעה על פעולות מעי, עלייה באנזימי טרנסאמינאזות המציינים תפקודי כבד מוגברים, וכן עליה באנזים CPK, כתוצאה מפגיעה בתאי שריר. לכן חיוני לבצע מדידות של תפקודי כבד לפני תחילת הטיפול בסטאטינים, ושלושה חודשים אחריו. אם רמת הטרנסאמינאזות, ALT ו-AST עולה ליותר מאשר פי-3.0 מסף הנורמה העליון של אנזימים אלה, הטיפול חייב להיפסק. יחד עם זאת יש לקחת בחשבון שרבים מבין המטופלים עם פרופיל שומנים מוגבר, הם בעלי תפקודי כבד מוגברים, בגלל תופעת של כבד שומני, כאשר אלה עם רמת טריגליצרידים מוגברת, הם בעלי פעילות מוגברת של שני אנזימי הכבד, ALT ו-gammaGT, לכן רמת אנזימי כבד גבוהים לאחר התחלת טיפול בסטאטינים אינה בהכרח סיבה להפסקת הטיפול בתרופות אלה. בדרך כלל מקובל שסטאטינים אינם רעילים לכבד, ובאנשים עם גורמי סיכון גבוהים למחלה קרדיו-וסקולארית, אין להפסיק את הטיפול בסטאטינים, רק משום שתפקודי הכבד מעט מוגברים. 

מחלה דלקתית של השריר (מיוזיטיס) או כאבי שרירים בעקבות טיפול בסטאטינים, אף הם פחות שכיחים ממה שהסטיגמה הציבורית מייחסת להם. לעתים מטופלים עם סטאטינים נוטלים במקביל תרופות אחרות, או שהם סובלים מתת-פעילות של בלוטת התריס, מה שעלול להגביר את שכיחותה של מיוזיטיס. אם מסתבר שהטיפול בסטאטין הוא הגורם לכאבי השרירים או לעלייה בתפקודי הכבד, ניתן לנסות מעבר לסטאטין אחר או להפחית מינון התרופה, כל אלה כמובן מתוך התייעצות ופיקוח של הרופא המטפל. מטופלים שאינם יכולים לשאת טיפול בסטאטינים, חלופות כמו חומצה ניקוטינית (ויטמין B3), אם כי זו אינה חפה מתופעות לוואי.

טיפול בפיבראטים מעלה את רמת  HDL-כולסטרול, ומפחית את רמת טריגליצרידים בפלזמה, אך אינו יעיל להפחתת LDL-כולסטרול. יתרה מכך, ניסויים קליניים עם פיבראטים הוכיחו שאמנם הם עשויים להפחית אירועים קרדיו-וסקולאריים בלתי-קטלניים, אך סך כל התמותה במטופלים בפיבראטים גדלה.

מטופלים בהם רמות היעד של כולסטרול אינן מושגות בטיפול עם סטאטינים, יכולים לנסות טיפול משולב של סטאטין עם ezetimibe (הידועה בשם המותג Ezetrol), טיפול משולב שעשוי להפחית את רמת LDL-כולסטרול ב-15% נוספים. לאזטימיב מנגנון פעולה ייחודי, במניעת ספיגת הכולסטרול במעי ואת הגעתו לדם, והקדשנו לו מאמר שלם באתר זה. תרופות ממשפחת הסטאטינים מעכבות את ייצור הכולסטרול בכבד, וכך, כאשר שתי התרופות ניתנות יחדיו, מושגת יעילות גבוהה יותר מזו של כל אחת מן התרופות בנפרד, בהפחתת רמת כולסטרול בדם.

בניגוד לתרופות אחרות הפועלות על מלחי המרה במעי, אזטימיב אינו משפיע על ספיגתם של ויטמינים מסיסי שומן (A, D, E ו-K). בניסויים קליניים אזטימיב נסבל היטב על-ידי המטופלים. כאשר אזטימיב ניתן עם תרופה סטאטינית, תופעות הלוואי היו זהות לאלו של הסטאטין, פרט לעלייה חדה באנזימי הכבד בדם, אשר עלולה להעיד על הפרעה בתפקוד הכבד. עלייה זו הייתה בדרך-כלל נטולת תסמינים ולא מזיקה, וחזרה לתחום הנורמאלי עם הזמן, או לאחר הפסקת הטיפול.

חומצה ניקוטינית, פיבראטים, או מוצר שמן דגים הנמכר כ-Omacor או Solvay, הם בעלי יתרון נוסף של הפחתת טריגליצרידים בדם, וניסויים קליניים עכשוויים בודקים את יעילות הטיפול המשולב של סטאטינים ופיבראטים.

אחד הפיבראטים היותר נחקרים, gemfibrozil המוכר כ-Lopid, נמצא בטיפול משולב עם סטאטינים כעלול להגביר מיוזיטיס, ולכן אין מומלץ על טיפול משולב זה.

בכלל, טיפול משולב של סטאטינים ופיבראטים, אינו מומלץ במטופלים קשישים, או אלה המטופלים באופן ממושך עם ציקלוספורין או עם tacrolimus לדיכוי מערכת החיסון במושתלי איברים, וכן במטופלים באנטיביוטיקה מאקרולידית, או בתכשירים אנטי-פטרייתיים.

נשים המתכננות כניסה להיריון, אמורות להפסיק את הטיפול בתרופות מורידות שומנים, לפחות שלושה חודשים לפני תחילת ההיריון מחשש לפגיעה טֶרָטוֹגֶנית בעוּבּר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע