יתרונות רבים לחומצה אלפא-ליפואית (α-lipoic acid) כנוגד-חמצון במצבים קליניים שונים

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.                             

אחת האמיתות המקובלות ביותר במודעות הציבור, נוגעת לחיוניותם של חומרים נוגדי-חמצון בגופנו, המחלישים את פעולתם המזיקה של תרכובות מחמצנות כגון רדיקאלים חופשיים ואחרות, המסבים עקה חמצונית (oxidative stress)  לתאים ולרקמות גוף רגישות. וכך הורו אותנו עשרות שנים לאכול מזון עתיר ויטמינים C ו-E , שיצא שמם לפניהם כנוגדי החמצון הקלאסיים. מגנה בהכרח בפני מחלות לב ואלצהיימר, אין הדבר מפחית מחשיבותם, אליה אנו מתוודעים בעיקר במצבים קליניים הנובעים מחסר בוויטמינים אלה.

אך אם ויטמינים כ-C ו-E חייבים להגיע אלינו מן המזון, למדנו להכיר בשנים האחרונות את אחד החומרים הנוצרים בגוף, ואשר חשיבותו רבה "כנוגד חמצון" טבעי, והכוונה לחומצה אלפא-ליפואית, המעניקה לנו מגוון רחב של יתרונות.

חומצה זו, הידועה גם בשם ,thioctic acid היא בעלת יכולת לצוד ולבטל בגוף רדיקאלים חופשיים מחוללי מחלה. כיצד מחוללים רדיקאלים חופשיים אלה את הנזק? מולקולות אלה מכילות אחד או יותר אלקטרונים בלתי מזווגים ויש להם נטייה לקלוט אלקטרונים ממולקולות אחרות כגון חומצת הגרעין DNA, שומנים וחלבונים.

נוגדי-חמצון מונעים נזק זה על ידי שהם תורמים אלקטרונים לאותם רדיקאלים חופשיים, ומבטלים בכך את הצורך של האחרונים "לגנוב" אלקטרונים, ומנטרלים בכך למעשה את פעילותם המזיקה. נוגדי-חמצון יכולים להופיע בשתי צורות, כחומרים מסיסי-מים דוגמת ויטמין C או כחומרים מסיסי-שומן דוגמת ויטמין .E חומצה אלפא ליפואית היא אחת ממעט חומרים שניחנו בסגולה הכפולה של מסיסות במים ובשומנים גם יחד, ומכאן יכולתה לפעול ברקמות עשירות בשומן כמו מערכת העצבים אך גם כמו גם ברקמות עתירות מים כמו הלב והכליות, ולכן מכנים אותה "נוגד חמצון אוניברסאלי".

 חומצה אלפא ליפואית, התגלתה לראשונה על ידי Snell  ב-1937, שהבחין שחיידקים מסוימים זקוקים לחומר מסוים המופק מתפוחי-אדמה, על מנת לסייע לגידולם. אך רק בשנת 1951 זוהה אותו מרכיב כחומצה R-ליפואית ואז הוא הוגדר כוויטמין.

רק בהמשך נמצא שגם צמחים ובעלי חיים מסוגלים ליצרו בעצמם, כתוצר הקשור בקשר קו-וַלֶנטי לחומצת האמינו ליזין, וכך הוא מסייע כקו-אנזים של מספר מערכות אנזימטיות בגוף בעיקר לאנזימים חיוניים במיטוכונדריה, ולמסלולים מטבוליים חשובים כגון מעגל קרבס (krebs), דהינו מערכות הכרוכות בהפיכת פחמימות ושומנים לחומרים עתירי אנרגיה .

בכך דומה חומצה אלפא-ליפואית לוויטמינים מקבוצת B, אך מסתבר שהגוף הופך באופן שגרתי חלק מהחומצה האלפא ליפואית לתוצר הידוע כחומצה דיהידרו-ליפואית ,(DHLA) שהיא נוגד-חמצון עוד יותר יעיל. חשיבותו של

DHLA  היא בעיקר בהגבירו את רמת החומצה האמינית ציסטאין בתאים, שכן ציסטאין משמש כחומר מוצא ליצירת נוגד החמצון היעיל-גלוטתיון.

שתי הצורות של חומצה ליפואית יכולים לנטרל רדיקאלים כמו ,superoxide רדיקאלים הידרוקסיליים, היפּוֹכלוריט,peroxyl , ובעיקר peroxynitrite המסוכן במיוחד בהכילו אטומי חמצן וחנקן. רדיקאל אחרון זה משחק תפקיד ביצירת טרשת עורקים, מחלות ריאה, דלקות כרוניות ומפגעים נוירולוגיים.

רדיקאלים חופשיים תורמים חלקם במגוון תהליכים מזיקים בגוף החל מיצירת מחלות סרטניות ועד סוכרת ואפילו הופעת יְרוד .(cataract) חומצה אלפא-ליפואית חיונית אף להגברת פעולתם ההדדית (synergism) של חומרים נוגדי-חמצון אחדים על ידי שהיא ממחזרת ומאריכה את אורך חייהם של ויטמין ,C גְלוטתיון, קואנזים-  ,Q10  הפועל כנוגד חמצון במיטוכונדריה של התאים, ומחדשת באופן בלתי-ישיר את פעולת ויטמין .E

חומצה אלפא-ליפואית היא בעלת תכונות של "קושר מתכות" או ,chelator   והיא מסוגלת להיקשר למתכות רעילות דוגמת ארסן, קדמיום, עופרת וכספית, ולסייע להרחקתם מהגוף בשתן. ניסויים בחולדות הראו באופן משכנע שטיפול מוקדם של חיות אלה בחומצה ליפואית, מפחית בהן את הנזק הנגרם לכבד בחשיפתם לקדמיום, בהשוואה לחולדות שלא טופלו בחומצה ליפואית.

 העניין המדעי בחומצה אלפא-ליפואית עבר הסבה בשנות ה-60 מדיון בחשיבותה הפיסיולוגית, לעיסוק בפוטנציאל הטמון בה ליישומים של ריפוי. לאחר שנוכחו לדעת שרמת חומצה ליפואית נמוכה בדמם של החולים בסוכרת, שחמת הכבד (cirrhosis) ומחלות אחרות, החלו מטפלים בגרמניה בחולים אלה על ידי מתן חומצה זו כתרופה באופן פּוּמִי, שכן היא נספגת היטב במעי ומגיעה ביעילות לרקמות גוף שונות. אכן גרמניה הייתה המדינה הראשונה בה החלו כבר בשנות ה-70 ליישם טיפולים קליניים בחומצה ליפואית.

נסקור כאן כמה מהם:

א. הגנה בפני טרשת עורקים (atherosclerosis): ניסויים שנעשו בחיות בחומצה ליפואית הצביעו על השפעה מגינה בפני הצטברות רובד טרשתי, וניסוי קלאסי משנת 1983 באוניברסיטת צפון קרולינה, הראה שניתן היה להפחית בעזרתה ב-75% הופעת  טרשת בעופות כְשְלָיו (quail)  שטופלו עם דיאטה אֲתֶרוֹגֶנית המעודדת הופעת טרשת עורקים.

ב. הגנה בפני קטרקט בחולי סוכרת: בתנאים נורמאליים מולקולת סוכר גלוקוזה עוברת זִרְחוּן וממשיכה להתחמצן במסלול הידוע כגליקוליזה על מנת ליצור אנרגיה בצורת מולקולות ,ATP או שהיא מופנה למסלול היוצר את הפולימר הפחממתי-גליקוגן. במצב של רמת יתר של סוכר שאנו מוצאים בסוכרת, האנזימים במסלול צריכת הגלוקוז רוויים, ולכן סוכר זה הופך במסלול חלופי הנקרא מסלול ה-polyol  לסוג סוכר אחר הידוע כסורביטול. סורביטול מתחמצן אז לסוכר פרוקטוז תוך ניצול של חומר מחזר חשוב הידוע כ-.NADPH  החסר היחסי הנוצר ברמת       NADPH גורמת לחסר של גלוטתיון בצורתו המחוזרת, וכך מתגבר הנזק מהעקה החמצונית. בנוסף, סורביטול ופרוקטוז הנוצרים בעודף בסוכרת, מביאים לתפיחה של עדשת העין בגלל שינויים בלחץ אוסמוטי בעדשה. בתהליך המוביל להופעת יְרוד ניכרת הפחתה של פעילות נוגדת-חמצון בעדשת העין. מחקר מאוניברסיטת קליפורניה משנת 1995 הראה שחומצה ליפואית סייעה למחזר את פעילות גלוטתיון בעדשה בניסויים בבעלי חיים, והגביר בה פעילות נוגדת-חמצון.  

ג. פעילות נוגדת נזקי קרינה: ניסוי שנערך בברה"מ בילדים נפגעי קרינה באסון צ'רנוביל, הראה שטיפול במינון יומי של 400 מיליגרם למשך חודש, הביא להפחתה ניכרת בפעילות רדיקאלים חופשיים בכדוריות הדם הלבנות, שהרי אחד מהשפעות הקרינה ההרסניות היא ביצירת רדיקאלים אלה בשפע.

ה. טיפול בחולי סוכרת בעיקר בנזק לתאי העצב השור להופעת diabetes peripheral neuropathy : נכון להיום השימוש הנרחב והחיוני ביותר של חומצה אלפא ליפואית הוא בחולי סוכרת על מנת למנוע את סיבוכי המחלה. כשליש מבין חולי סוכרת לוקים מנוירופתיה היקפית שהיא תופעה עצבית ניוונית הכוללת חוסר תחושהnumbness) ), נִמְלוּל  (tingling) ותחושת בערה באצבעות.

 גרמניה, היא המדינה הראשונה בה אושרה חומצה ליפואית כטיפול פורמאלי בנוירופתיה היקפית בחולי סוכרת וכן בחולים עם נוירופתיה על רקע אלכוהוליזם או עם שחמת הכבד על רקע אלכוהוליזם. כמו שנפרט בהמשך, טיפול זה עוזר להרחיק סוכר מהדם, לפחות באופן חלקי על ידי עזרה לפעולת ההורמון אינסולין, וכן בהורדת תופעת העמידוּת לאינסולין, הקשורה להשמנת-יתר ולתחלואת לב.

בגרמניה המינון היומי המקובל הוא בדרך כלל 600 מיליגרם, כאשר בארה"ב בה עדיין לא אושרה חומצה ליפאית כתרופה על פי מרשם רופא, אלא כתוסף מזון, מקובל ליטול אותה בטבליות של 50 מיליגרם. לא ברור עדיין מהו המנגנון להשגת הקלה בכאבים ההיקפיים בחולי סוכרת מטופלים בחומצה ליפואית. בניסוי רב-מוסדי מקיף שנערך בגרמניה, 63 חולי סוכרת type 2 עם נוירופתיה היקפית טופלו בחומצה ליפואית וב-52 מתוכם (82.5%) הושגה הפחתה משמעותית בתסמינים, לאחר 3 שבועות של עירוי יומיומי של 600 מיליגרם. ההשערה היא שטיפול זה עוזר בהמעטת הנזק של רדיקאלים חופשיים הנגרם לתאי עצב.

אכן מבדקים אלקטרו-פיזיולוגיים להערכת המוליכות (conductance) העצבית  בקרב 65 חולים סוכרתיים שטופלו משך שנתיים בנטילה פומית של חומצה ליפואית במינון יומי של 600-1,000 מגר,' הצביעה על שיפור משמעותי ב-3 מתוך 4 הערכות תפקודיות אלה.

 פרט להקלה בכאבי הנוירופתיה ההיקפית חומצה ליפואית מיטיבה עם חולי סוכרת בהפחתת העמידות לאינסולין, או כישלונם של הקולטנים לאינסולין להביא לקליטה מוגברת של הסוכר גלוקוז על ידי תאי הגוף.

תופעה זו ברבים מחולי סוכרת ,type 2 גורמת לבלוטת הלבלב להפריש כמויות אינסולין מוגברות, מה שמביא ליתר-אינסולינמיה, שהיא כשלעצמה עלולה להגביר לחץ-דם ותחלואת-לב.

ניסויים קליניים מצביעים על כך שחומצה ליפואית מסייעת להפחית את רמת הסוכר בדם: מתן חומצה ליפואית בעירוי או באופן פומי ל-74 חולי סוכרת ,type 2  במינון יומי של 600-1,200 מיליגרם שיפר את התגובה לאינסולין ב-27% בהשוואה למטופלי פלצבו, והפחית את רמת הסוכר בדם. עוד בשנות ה-70 חקרו זן של חולדות הידועות כ-Zucker rats  ששמשו דגם לעמידות לאינסולין. כשטיפלו בחולדות אלה בחומצה ליפואית הגדילו בהרבה את קליטת גלוקוז על ידי תאי שריר, וכן הגביר את יצירת הפולימר גליקוגן בכבד. בחולדות Zucker מטופלות בחומצה ליפואית נמדדה עליה של 64% בחדירת גלוקוז לתאים בהשפעת אינסולין, וכן נמצאה הפחתה ברמת אינסולין וחומצות שומניות חופשיות בדם, תופעות רצויות בהחלט.

נטילת 1 גר' של חומצה ליפואית מדי יום נסבלת על ידי רוב המשתמשים עם תופעות לוואי מתונות. לעומת ראיות רבות של פעולת חומצה ליפואית בהפחתת עקת החמצוןoxidative stress) ) בחיות ניסוי, העדויות הראשונות על השפעה דומה בבני-אדם, הגיעה מניסויים עם חולי סוכרת לשני סוגיה. חולי סוכר ידועים בכך שיש בדמם רמה מוגברת של שומנים פּראוֹקסידיים, בסיסים פגועי-חמצון של   DNA ותרכבות תולדות חמצון-יתר כגון .F2-isoprostanes

נטילה פומית של 600 מיליגרם מדי-יום משך 3 חודשים, הביאה להפחתת  ריאקציות חמצון שומנים  (lipid peroxidation) ויצירת  נגזרות הידרו-פראוקסידיות של שומנים בפלסמה ב-74 חולי סוכרת מטופלים בחומצה ליפואית לעומת נוטלי פלצבו. כדאי להזכיר בהקשר זה את ההשפעה החיובית של חומצה ליפואית (600 מיליגרם ליום בנטילה פומית) בהפחתת השִפעול של גורם שִעתוּק (transcription factor)  בגרעין התא הידוע כNF-κB- , הידוע כגורם המגביר את השעתוק של גנים בתא הקשורים לתהליכי דלקת בתגובה לעקה חמצונית.

בחולי סוכרת וגם באלה עם נזק לכליות (diabetic  encephalopathy) המטופלים בחומצה ליפואית נמצאה בתאי -דם לבנים הפחתה בשפעולNF-κB , מה שמוליך אותנו לדיון באחד הנזקים החמורים ביותר בחולי סוכרת, הנזק הוסקולארי הנגרם לכלי הדם, בעיקר ההיקפיים, ולמהלך הקליני החמור המחייב לעתים כריתת קצות הגפיים (בעיקר התחתונות) בשל נמק רקמתי בחסר הספקת דם וחמצן לאברי הקצה.

המחקר העדכני ביותר לגבי השפעת טיפול פומי על נוירופתיה היקפית באברי קצה של חולים בסוכרת, התפרסם בנובמבר 2006 בכתב העת המוביל בתחום הסוכרת, Diabetes Care. המחקר שכונהSydney 2  נערך במכון לסוכרת של בית החולים האוניברסיטאי בדיסלדורף, גרמניה, ובחן 181 חולי סוכרת מרוסיה ומישראל, עם תסמינים של "כאב דקירה", תחושת בערה, חישה מדומה (paresthesia), ותחושת רדימוּת של הרגליים. המטופלים חולקו ל-4 קבוצות: 3 קבוצות שטופלו 5 שבועות בחומצה אלפא ליפואית במינון יומי של 600, 1,200 ו-1,800 מיליגרם, וכן קבוצת בקרה שטופלה באינבו. מסקנות המחקר הצביעו על שיפור משמעותי של כ-35% במדדי התסמינים הקליניים האמורים, דווקא בקבוצה שטופלה בחומצה אלפא ליפואית במינון הנמוך של 600 מיליגרם ליום, בהשוואה לקבוצת הבקרה.

נראה אם כן שחומצה אלפא ליפואית תהווה בשנים הקרובות טיפול מקל בחולי סוכרת עם נוירופתיה היקפית, ומספר המחקרים גדול הנערכים בנושא זה בעצם הימים האלה, ודאי מעיד על העניין הרב והתקווה שמוצר זה מעורר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע