יובל 50 שנה ל- מקרוגלובולינמיה על שם Waldenström מוגדרת גם כלימפומה לימפופלזמציטית

1

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מקרוגלובולינמיה
ע"ש Waldensröm (להלן WM) מוגדרת
גם כלימפומה לימפופלזמציטית, פוגעת ב-2 סוגים של תאי B, והם תאי
פלזמה ותאים לימפופלזמציטואידים.

ב-WM מוצאים בדם רמות גבוהות של IgM, המופרש
מהתאים הסרטניים.

WM שכיחה
פי-2-3 יותר באנשים עם היסטוריה של מחלה אוטואימונית, וסיכון מוגבר לחלות ב-WM קשור לדלקת כבד, HIV, והידבקות עם ריקטסיות (Kristinsson וחב' ב-Blood משנת 2008).

WM תוארה לראשונה על ידי Jan Waldenström בשוודיה
בשנת 1944 ב-Acta Medica Scandinavica, בשני מטופלים שסבלו מדימומים
דרך האף והפה, כמו גם מאנמיה, רמת פיברינוגן נמוכה בדם, בלוטות לימפה נפוחות, תאי
פלזמה סרטניים במח העצם, וצמיגות גבוהה של הדם כתוצאה מרמות גבוהות של חלבונים
"כבדים" המכונים מקרוגלובולינים.

משך
פרק זמן WM נחשב כקשור ל-multiple myeloma בגלל
נוכחות של גאמופתיה חד-שבטית והסננה של מח העצם ושל איברים אחרים על ידי
לימפוציטים פלזמציטואידים.

הסִוּוּג
הנוכחי של ה-WHO משבץ את WM בקטגוריה
של לימפו-פלזמוציטית, המהווה תת-קטגוריה של non-Hodgkin lymphoma בדרגה נמוכה (indolent) (על פי Harris וחב' ב-Histopathology משנת 2000). בשנים האחרונות הושגו מספר הבנות משמעותיות בהבנה
ובטיפול של WM  (על
פי Neparidze ו-Dhodapkar ב-Clinical Advances Hematology
& Oncology משנת 2000).

בשנת
2018 פרסמו Kyle וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings על שכיחות נמוכה של WM במחוז Olmsted
במינסוטה, בו שוכן המרכז הרפואי היוקרתי Mayo Clinic, כאשר לאורך 50 שנה
(1961-2010), אובחנו רק 22 מתושבי Olmsted עם WM. זהו
בהחלט מספר נמוך, יחד עם זאת אוכלוסיית Olmsted אינה גדולה.

כצפוי
WM היא מחלה של הגיל המתקדם, כאשר הגיל הממוצע בעת האבחון הוא 71
שנה, כאשר רוב המאובחנים היו גברים (68%) מהגזע הלבן (95%). יחד עם זאת, ידוע על
מקרים בהם WM אובחנה בשנות העשׂרה המאוחרות (Hunter וחב' ב-Blood משנת 2013).

אנמיה
הייתה התסמין הבולט ביותר באבחון, כאשר תסמינים אחרים היו פחות שכיחים כגון כבד או
טחול מוגדלים, צמיגות יתר, נירופתיה, ועוד. מחקר זה מצא שהשכיחות  של WM היא 0.92 מקרים לכל 100,000
גברים, ו-0.3 מקרים לכל 100,000 נשים, בדומה למדווח בפרסומים אחרים (Phekoo וחב' ב-Leukemia Research משנת 2008, ו-Wang וחב' ב-Cancer משנת
2012).

על
פי הערכת WMF בכל ארה"ב מתגלים מדי שנה 1,500 מקרי WM חדשים המהווים מקרה אחד לשני מיליון. נראה ששכיחות מאוד נמוכה
מוטה במידה מסוימת שכן ישנם חולים רבים ב-WM ללא תסמינים וללא טיפול. נראה
אם כן ש-WM מהווה כ-1% מכלל הלימפומות (Turgeon ב-Clinical Hematology משנת 2005)

WM אופיינית
יותר לאנשים בגיל המתקדם בדומה ללימפומות אחרות בדרגה נמוכה, WM אכן מתרחשת יותר בקשישים כאשר אחרי גיל 70 שכיחותה יותר מאשר
מוכפלת. מעניין לציין שהמחקר המדובר במינסוטה לא מצא שינויים בשכיחות המחלה הזו
במהלך 50 שנות הסקר. Kyle וחב' חיפש אחר הסיבה והגורם
למחלה, והסברה שלהם היא שהדבקה היא הגורם השכיח ביותר לתמותה ממחלה זו, אם כי לא
ברור אם הדבקה היא כרוכה עם הופעת המחלה.

חציון
משך ההישרדות של 22 המאובחנים עם WM במינסוטה היה בערך 5.5 שנים,
תקופת הישרדות שאינה אופיינית גם בדיווחים אחרים (Castillo וחב' ב-British J of Hematology משנת
2015), המציינים תקופות הישרדות של 6.5 עד 8 שנים.

ייתכן
אמנם שתקופת ההישרדות הנוכחית ארוכה יותר, כיוון שבשנות ה-60 וה-70 חלופות הטיפול
היו דלות יותר והיו מוגבלות לכימותרפיה עם תכשירי אלקילציה אחדים. יצוין שבמקרים
נדירים WM עלול להיות מותמר ל-multiple myeloma (על פי Johansson וחב' ב-Leukemia nab, 1995).

הפרוגנוזה
של המחלה:

גורמים
העלולים להקטין את משך ההישרדות הם: גיל מעל 65 שנה, רמת המוגלובין נמוכה מ-11.5
גרם/דציליטר, מספר טסיות נמוך מ-100,000/ממ"ק, רמת בטא-2 מיקרוגלובולין נמוכה
מ-3 מיקרוגרם/מ"ל, רמת חלבון חד-שבטי בנסיוב גבוהה מ-70 גרם/ליטר.

ישנן
3 קטגוריות סיכון כדלהלן: דרגת סיכון נמוכה- 1 או פחות מהפרמטרים המוזכרים פרט
לגיל; דרגת סיכון ממוצעת -2 מהפרמטרים המוזכרים או גיל מעל 65 שנה; דרגת סיכון
גבוהה- מעל 2 מהפרמטרים המוזכרים. שיעורי ההישרדות למשך 5 שנים לגבי שלוש קטגוריות
הסיכון האמורות הם 87%, 68% ו-36%, בהתאמה (Dimopoulos וחב' ב-Hematologica משנת 2008).

שנות
ההישרדות בשלושת קטגוריות הסיכון הם 12 ,8 
ו-3.5 שנים בהתאמה. גורם מנבא נוסף הוא רמת האנזים LDH בנסיוב (Dhodapkar וחב' ב-Blood משנת 2009).

תאים
סרטניים במח העצם מבטאים את האנטיגנים הבאים:

CD20 (ב-98.3%
מהמקרים), CD22 (ב-88.3% מהמקרים), CD40 (ב-83.3%
מהמקרים), CD52 (ב-77.4% מהמקרים), חלבון הליבה MUC1 (ב-57.8% מהמקרים), אנטיגןID10  (ב-50% מהמקרים), ו-IgM (ב-83.3%
מהמקרים) (על פי Treon וחב' ב-Seminars in Oncology משנת 2003).

הטיפול ב-WM:

חוסר
ידע מוחלט של הבנת הבסיס המולקולרי של WM, גורם לכך שאין עדיין פרוטוקול
אחיד ומוסכם לטיפול במחלה (Leleu וחב' ב-ournal of Hematology משנת 2009). לפיכך, שיעורי התגובה המלאה לטיפול עדיין נמוכים
(0-15%).

טיפול
בעזרת הנוגדן החד-שבטי ibrutinib (שם מותג Impruvica) מתמקד בשפעול של האנזים tyrosine kinase כתוצאה
מהמוטציה MYD88 L265P (Yang וחב' ב-Blood משנת 2013). במדגם של מטופלי WM נמצא ש-ibrutinib השרה תגובה ב-91% מתוכם, כאשר אחרי 2 שנות טיפול בנוגדן זה 69%
מהמטופלים נמצאו ללא התקדמות של המחלה ו-95% מתוכם היו בחיים (Treon וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת
2015), מה שהביא את ה-FDA בשנת 2015 לאשר טיפול בנוגדן
זה ב-WM. 

במקרים
של WM ללא תסמינים קליניים, רבים מהקלינאים ממליצים רק שהמטופל יימצא
תחת השגחה וניטור. ההתייחסות כיום אל מקריWM א-תסמיניים, כאל פאזות של
קדם-מחלה הידועות כ-MGUS אוIgM monoclonal gammopathy of
undetermined significance וכן כ-smoldering Waldenström's
macroglobulinemia כלומר מחלה "כבויה"
(Abeykoon וחב' ב-Cancer Management & Research משנת
2017, ו- van de Donkוחב' ב-International Journal of
Laboratory & Hematology משנת 2016).

יחד
עם זאת,WM  עלולה בהחלט להיות מחלה
קטלנית, ושני קורבנות ידועים שלה הם ראש ממשלת צרפת ג'ורג' פומפידו, והשח הפרסי
מוחמד ראזה פהלבי.

טיפולי קו-ראשון:

בחולים
עם תסמינים מובנים של WM כגון גלי חום נשנים, הזעות
ליליות, עייפות בגלל אנמיה, איבוד משקל, קשרי לימפה גדלים בהדרגה, תסמונת של
צמיגות-יתר של הדם, נירופתיה היקפית תחושתית-מוטורית, עמילואידוזיס סיסטמית, כשל
כליות או קריוגלובולינמיה, הם מועמדים טובים לטיפול קו-ראשון (Kyle וחב' ב-Seminars in Oncology משנת
2003).

הטיפול
עם הנוגדן החד-שבטי rituximab, מתבצע לעתים במשולב עם
תכשירים כימותרפיים דוגמת chlorambucil, cyclophosphamide, vincristine ו-thalidomide (Treon וחב' ב-Blood משנת 2008).

גם
קורטיקו-סטרואידים כגון פרדניזון, יכולים לשמש אף הם במשולב את התרופות הקודמות.
פרוצדורת הפלזמפרזיס נועדה להקל על תסמונת הצמיגות הגבוהה של הדם על ידי הרחקת
הפרפרוטאין מהדם.

לאחרונה,
השתלת מח עצם אוטולוגית התווספה לחלופות הטיפוליות. באותם מקרים בהם מתפתחת עמידות
לטיפול, ניתן לקחת בחשבון טיפול "מציל" כגון השתלת תאי גזע אלוגנאית
מתורם זר, שעשויה להשרות רמיסיה מתמשכת (Kyryakou וחב' ב-Journal of clinical Oncology משנת 2010).  

פתופיזיולוגיה:

התסמינים
ב-WM עלולים להיות מגוונים וכוללים ראייה מטושטשת או איבוד הדרגתי של
הראייה, כאבי ראש, ולעתים נדירות אף שבץ מוחי או תרדמת מהשפעת ה-IgM paraprotein, שיכול לעורר תגובה אוטו-אימונית או אף לקריו-גלובולינמיה או
לקרישת נסיוב בטמפרטורה נמוכה.

תסמנים
נוספים שמקורם בנסיוב הצמיג שמוצאים ב-6-20% מהחולים (Owen וחב' ב-American Journal of
Clinical Pathology משנת 2001, San Miguel וחב' ב-Seminars in Oncology משנת
2003, Ghobrial ו-Witzig ב-Current Treatment Options in
Oncology משנת 2004, ו-Dimopoulos וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת
2005).

הגברת
צמיגות הדם נגרמת על ידי חלבון IgM החד שבטי, היוצר צימות עם
עצמו, על ידי קישור מים לסוכרים המהווים מרכיב ב-IgM, ועל ידי
התקשרות IgM עם תאי-דם.

אבחון
המחלה תלוי בהופעה של שיא בולט (spike) של IgM חד-שבטי
באלקטרופורזה של הנסיוב, ובגילוי של תאים סרטניים בביופסיה של מח העצם הנלקחת בדרך
כלל מהצד האחורי של האגן בבדיקה מיקרוסקופית.

יש
אפשרות השתמש בציטומטרית זרימה (flow cytometry) או
בשיטת מיון אוכלוסיית תאים על פי מאפיינים של גודל התאים, גרגור ופלואורסצנציה
הידועה כ-FACS, המאפשרת זיהוי של סמנים סרטניים על פני
התאים או בתוכם .

בדיקות
נוספות כ-CT יכולות להיות מיושמות להערכת החזה, הבטן,
הכבד, הטחול והאגן, וניתן לגלות כך בלוטות לימפה מוגדלות, בדיקה שעשויה לסייע
בהבדלה בין WM לבין multiple myeloma.

אנמיה
מופיעה באופן אופייני ב-80% מאלה עם WM, ניתן למצוא בדם מספר מופחת של
לימפוציטים ושל טסיות. בחלק מאלה עם WM מוצאים מספר נמוך של
ניטרופילים בדם.

בדיקות
כימיות של הנסיוב מראות לרוב רמת LDH מוגברת, מה שמצביע על מעורבות
רקמתית של WM.
רמת β-2 מיקרוגלובולין מוגברת ביחס ישר
למסת הגידול. תיתכנה גם בעיות קרישה, ויש לבצע גם בדיקות זמן פרותרומבין (PT), בדיקת זמן תרומבין, בדיקת APTT או activated partial
thromboplastin time, וכן רמת פיברינוגן.
מבחני צימות של טסיות הן בדיקות חלופיות. אלקטרופורזה
של הנסיוב יכולות להבליט הופעת spike חד-שבטי אך כדי לוודא שמדובר
ב-spike של IgM חייבים לבצע
אימונו-אלקטרופורזה ואימונו-פיקסציה עשויים לסייע בזיהוי של סוג האימונוגלובולין,
השבטיוּת של השרשרת הקלה של האימונוגלובולין, ואת כמות הפּארפרוטאין. אימונופיקסציה
של השתן מומלצת גם כן כדי לסייע בזיהוי ובאיפיון של ה-IgM החד
שבטי.

השרשרת
הקלה של חלבון חד-שבטי היא בדרך כלל מסוג κ. לעתים מטופלים עם WM יכולים לבטא יותר מחלבון M אחד. בדיקת חובה היא של צמיגות
פלזמת הדם, ואלקטרופורזה של השתן יכולה אמנם לוודא שחלבון Bence-Jones או השרשרת הקלה היא מסוג κ. פרוטאינוריה ע"ש Bence-Jones מופיעה בכ-40% מאלה עם WM, וברמה שמעל 1 גרם/דציליטר היא
מופיעה ב-3% מהחולים עם WM. מטופלים עם ממצאים של
נירופתיה היקפית צריכים לעבור מבדקי הולכה חשמלית, ובדיקה סרולוגית לקביעת רמת
נוגדנים כנגד myelin associated glycoprotein.

רקע גנטי
של WM:

מחקרים
הראו על סיכון מוגבר ללקות ב-WM בבני משפחה שמחלה זו כבר
אובחנה בהורים או באחאים (Treon וחב' ב-New England Journal of
Medicine משנת 2012, ו-McMaster וחב' ב-American Journal of Human Genetics משנת
2006).
מוטציה סומטית בגן MYD88 נמצאה
לעתים תכופות ב-90% מחולי WM, וכן מוטציה סומטית בגן CXCR4 המופיעה ב-27% מהחולים (Schop וחב' ב-Cancer Genetics &
Cytogenetics משנת 2006).
יש סברה ששינויים אפיגנטיים משחקים אף הם תפקיד חשוב
במחלה  (Sacco וחב' ב-Journal of
Hematology & Oncology משנת 2010).

היברידיזציה
גנומית השוואתית זיהתה את האנומליות הכרומוזומליות הבאות: השמטים (deletions) של 6q23 ו-13q14, והוספות
של 6p,  18qו-3q13-q28 (Braggio וחב' ב-Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia משנת
2009), וביטוי יתר של הקולטן FGFR3 (Azab וחב' ב-Clinical Cancer
Research משנת 2011).

ב-WM יש מחקרים המעידים על מעורבות של מסלולי האיתות הבאים: mTOR, MAPK, Akt, מערכת ה-  ,ubiquitineמערכת שפעול p53, הפרשת ציטוכרום C, ERK, Bcl-2 ו-NF-κB. ב-WM מעורבים
גם מיקרו-RNAs אחדים, כאשר חלקם מבוטאים ביתר (miRNA-363,
miRNA-206, miRNA-494, miRNA-155, ו-miRNA-184. לעומת זאת, ב-WM יש ביטוי מופחת של miRNA-9. 

היברידיזציה
גנומית השוואתית זיהתה את האנומליות הכרומוזומליות הבאות: השמטים (deletions) של 6q23 ו-13q14, והוספות
של 6p,  18qו-3q13-q28 (Braggio וחב' ב-Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia משנת
2009), וביטוי יתר של הקולטן FGFR3 (Azab וחב' ב-Clinical Cancer
Research משנת 2011).

ב-WM יש מחקרים המעידים על מעורבות של מסלולי האיתות הבאים: mTOR, MAPK, Akt, מערכת ה-  ,ubiquitineמערכת שפעול p53, הפרשת ציטוכרום C, ERK, Bcl-2 ו-NF-κB. ב-WM מעורבים
גם מיקרו-RNAs אחדים, כאשר חלקם מבוטאים ביתר (miRNA-363,
miRNA-206, miRNA-494, miRNA-155, ו-miRNA-184). לעומת זאת, ב-WM יש ביטוי מופחת של miRNA-9. 

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.