פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
רמה מוגברת של טריגליצרידים מהווה גורם סיכון בלתי-תלוי להתפתחות של atherosclerotic cardiovascular disease (להלן ASCVD), מה שמתבסס על מחקרים פרוספקטיביים ארוכי-טווח. רמת טריגליצרידים היא חלק מפרופילים שגרתיים של ליפידים, והיא נמדדה משך עשרות שנים במערכים קליניים.
יחד עם זאת, לא אם כן רמה זו גבוהה מ-500 מיליגרם/דציליטר, הקלינאי הממוצע לא עושה דבר לטפל במטופליו, כאשר רמה זו עולה על הרמה הנורמלית של, 150 מיליגרם/דציליטר שהיא נמוכה מהסף המקובל של היפר-גליצרידמיה חמורה.
גישה זו מובנת בהתייחס לניסוי העדכני הקרוי PROMINENT (או Pemafibrate to Reduce Cardiovascular OutcoMes by Reducing Triglycerides IN patiENts With diabeTes) שבחן את השפעת התכשיר pemafibrate, בניסיון להפחית את רמת טריגליצרידים בחולי סוכרת עם היפר-טריגליצרידמיה, ניסיון שלא הפיק כל תועלת (Das Pradhan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2022), כמו גם בהתייחסות לניסוי של Bhatt וחב' הקרוי REDUCE-IT (או A study of MR101 to Evaluate Its Ability to Reduce Cardiovascular Events in High-Risk Patients With Hypertriglyceridemia and on Statin) באותו כתב עת משנת 2019 שלא מצאו כל יתרון בהפחתת רמת טריגליצרידים.
על ידי טיפול עםicosapent ethyl . קיים חוסר התאמה בין ההשערה על תפקידים בלתי-תלויים ל טריגליצרידים בתהליך ה-atherogenesis, לבין התוצאות של ניסויים אקראיים פרוספקטיביים המטפלים בתכשירים המפחיתים את רמתם. האם טריגליצרידים הם באמת גורם סיכון ל-ASCVD, או שהליפרוטאינים הנושאים אותם הם גורמי הסיכון הפתוגנטיים?
ידוע ש-VLDL הוא הנשא של טריגליצרידים שמקורם בכבד, המחלק חומצות שומן לרקמות הסיסטמיות לצורך מטבוליזם חמצוני. טריגליצרידים ו-cholesterol esters מועברים בליבה של ליפופרוטאינים.
טריגליצרידים עוברים הידרוליזה בפלזמה על ידי האנזים lipoprotein lipase (להלן LPL). העיכוב של LPL על ידי הווסת האנדוגני (apoprotein CIII, angiopoietin-like protein 3 and 4, או חסר גנטי בפעילות האנזים גורם לרמה מוגברת של טריגליצרידים, כמו גם לרמה מוגברת של triglyceride-enriched lipoproteins (להלן TRL) ומגבירים את הסיכון ל-ASCVD (Ginsberg וחב' ב-European Heart Journal משנת 2021).
חלקיקי VLDL עוברים ליפוליזציה ונעשים ליפופרוטאינים יותר ויותר קטנים, בגלל האיבוד של מסת הטריגליצרידים. מצב זה גורם ליצירה של שאריות (remnants) של VLDL בגדלים שונים, ליצירה של intermediate-density lipoprotein (להלן IDL), וליצירה של low density lipoproteins lipoprotein (להלן LDL) שהוא התוצר האחרון של הקטבוליזם של VLDL.
IDL ,VLDL remnants ,VLDL ו-LDL, כולם מכילים apoprotein B100 (להלן apoB).
רמות גבוהות של apoB תואמות את התהליך הטרשתי בנסיוב ומגבירות את הסיכון ל-ASCVD (Walldius וחב' ב-PLoS Med משנת 2021, ו-Di Angelantonio וחב' ב-JAMA משנת 2009).
נראה ש-apoB הוא מנבא טוב יותר לסיכון קרדיו-וסקולרי מאשר LDL או מאשר non–high-density lipoprotein cholesterol. ההיפותזה ש-TRLs (המכילים VLDL, VLDL remnants ו-IDL) הם אתרוגניים, הוצעה לראשונה בשנת 1979 על ידי Zilversmit.
בעשור האחרון, הבנתנו את הסוגיה הזו התקדמה משמעותית. ליפופרוטאינים שאריים (remnants) כגון small VLDL ו,IDL עלולים להצטבר במצבים של חסר LPL (כגון בתסמונת מטבולית, סוכרת, או בנוכחות של וריאנטים גנטיים), והם מוגברים במטופלים עם היפר-טריגליצרידמיה. יחד עם זאת, יש להדגיש שהכולסטרול הנכלל ב-remnant lipoproteins (להלן RLP-C), ולא טריגלצרידים, הוא האחראי העיקרי ל-atherogenesis. ואכן, לא מוצאים ברבדים טרשיים מצבורים של טריגליצרידים. כןלסטרול אחראי ליצירת תאי קצף (foam cells), ומוצאים בליבה של רבדים טרשתיים מצבורים של כולסטרול.
תאים סומטיים גורמים להידרוליזה של טריגליצרידים ומחמצנים את חומצות השומן הנפלטות דרך תהליך ה-β-אוקסידציה המתרחש במיטוכונדריה. לתאים סומטיים אין את המנגנון לקטבוליזם של כולסטרול. חלק מחומצות השומן עשויים להחיש אתרוגנזה במתחם התת-אנדותליאלי לאחר חימצונם והפיכתם לתומכי דלקת. מחקר ODYSSEY מציע שיהיה זה ראוי לחקור את היעילות של תכשירים מחזרים המטופלים עם רמת טריגליצרידים מעל 150 מיליגרם/דציליטר, ורמות מוגברות של LDL.
טריגיליצרידים ומחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית:
מספר מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח מצאו קשר משמעותי בין RLP-C והסיכון של ASCVD. בין המשתתפים במחקר הלב של העיר קופנהגן, כאשר משווים רמות מוגברות של remnants של כולסטרול שהם 58 מיליגרם/דציליטר, לעומת רמות הנמוכות מ-19 מיליגרם/דציליטר, ה-HRs הם 4.9 למחלת עורקים היקפיים, 2.6 לאוטם שריר הלב, ו-2.1 לשבץ מוחי איסכמי (Wadsröm וחב' ב- European Heart Journal משנת 2022).
במטה אנליזה של מחקרי Framingham ו-Jackson Heart Study כל עלייה ב-standard deviation של RLP-C מגבירה את הסיכון למחלת לב איסכמית ב-23% (Joshi חב' ב-Journal of the American Heart Association משנת 2016).
מטה-אנליזות מראות קשר חזק של RLPs עם הסיכון ל-ASCVD (Delialis וחב' ב-Hellenic Journal of Cardiology משנת 202, ו-Yang וחב' ב-Journal of Cardiovascular Developmental Disease משנת 2022).
מחקר נוסף שכלל 15 וריאנטים גנטיים וסכנה מוחשית להתפתחות ASCVD, עלייה של 38 מיליגרם/דציליטר, גורמת לעלייה גנטית של RLP-C של 180%, ולעומת זאת עלייה דומה ב-LDL גורמת לתוספת של 50% בלבד במדד זה (Varbo וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2013). אנליזה מה-Biobank הבריטי מראה שכל עלייה של 38 מיליגרם/דציליטר ב-RLP-C וב-LDL הסיכון למחלת עורקים כליליים גדל ב-159% וב-37%, בהתאמה. לפיכך, הקודמנים של LDL נראים יותר אתרוגנים מחלקיקי-LDL עצמו. האם זה ייתכן ביולוגית? כן! TRLs הם מקדמי חמצון, מקדמי דלקת, ויש להם היכולת להעביר יותר כולסטרול לתוך מוקד הזיהום הטרשתי מאשר LDL.
טריגליצרידים בדומה, מייצגים סמן ביולוגי של רמות LDL ושל חלקיקי remnant. כאשר TRLs מוגברים, apoB יהיו גבוהים. לעומת זאת, כאשר apoB מאוד נמוך, רומז שלא רק LDL יהיה נמוך, אלא גם TRLs יהיו נמוכים.
PCSK9 ו-LTRLs:
Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (להלן PCSK9) מווסת את הביטוי על פני התאים של קולטנים רבים של ליפופרוטאין מהכבד, כולל הקולטן של LDL, הקולטן של apoE2, ו-syndecan-1 בין השאר (Toth ב-Circulation Research משנת 2016). קולטנים אלה אחראיים לפינוי של LDL ושל TRLs מהפלזמה.
עיכוב של PCSK9על ידי הנוגדן החד-שבטי alirocumab, נמצא מפחית את הרמות בנסיוב של הספקטרום השלם של apoB lipoproteins, כולל TRLs (Toth וחב' ב- Lipids & Health Diseasesמשנת 2016).
ההערכה של השפעת טריגליצרידים על תוצאים קרדיו-וסקולריים, בוצעה בניסוי ODYSSEY , תוך בחינת התסמונת הכלילית החריפה במהלך הטיפול עם Alirocumab (Zahger וחב' ב- Journal of the American College of Cardiology משנת 2024).
עם רמת בסיס של טריגליצרידים של 129 מיליגרם/דציליטר, עלייה של 10 מיליגרם/דציליטר של טריגליצרידים תואמת עלייה משמעותית של 0.8% בסיכון לאירוע קרדיו-וסקולרי עיקרי בשני זרועות הטיפול. מצב זה תואם את ניסויי הסטטינים המוקדמים.
הפחתה של 10 מיליגרם/דציליטר של טריגליצרידים נמצאה כרוכה בירידה של 1.2% באירוע קרדיו-וסקולרי משמעותי. בין מטופלים עם רמות טריגליצרידים הגבוהים מ-150 מיליגרם/דציליטר, בהשוואה לאלה עם רמות טריגליצרידים נמוכות מ-150 מיליגרם/דציליטר, לאחר 4 חודשים של תרפיה, רמות גבוהות של טריגליצרידים כרוכות עם התרחשות גדולה יותר של אירועים קרדיו-וסקולריים. באופן ברור, ככל שרמות טריגליצרידים עולות, כך גם הסיכון לתוצאי אירועים אלה.
תרפיה עם alirocumab הפחיתה את רמת הטריגליצרידים ב-17.7 מיליגרם/דציליטר, והייתה כרוכה ברמות של LDL ושל apoBב-30 מיליגרם/דציליטר, וב-39 מיליגרם/דציליטר, בהתאמה. עם הפחתה יחסית נמוכה של טריגליצרידים בנוכחות רמות מאוד נמוכות של LDL ושל apoB, הרמות שלTRLs ושל ה-remnants שלהם, יהיו נמוכות באופן שלא ניתן להתייחס אליהן, וללא יתרונות הניתנים להערכה.
אכן, כאשר רמות LDL ושל apoB גבוהות יחסית, אז הפחתה ברמת טריגליצרידים צפויה להפחית את הסיכון בגלל רמות גבוהות יותר של TRLs וה-remnants שלהם. למרות שנוגדנים חד-שבטיים כנגד PCSK9 אינם נחשבים כתכשירים המפחיתים בחוזקה את רמת טריגליצרידים, הם מפחיתים משמעותית את רמות Zahger) TRLs. וחב' ב- Journal of the American College of Cardiology משנת 2024).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
12/01/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
