טריגליצרידים – הסיפור המתפתח של טריגליצרידים והסיכון של מחלת לב כלילית

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר;  החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

טריגליצריד הוא תרכובת אורגנית,
המורכבת משלד גליצרול ושלושה זנבות חומצות שומן, ומהווה
חלק ניכר ממאגרי השומן בגוף האדם, ובהתאם משמשים
טריגליצרידים כצורת אחסון האנרגיה העיקרית בגוף.
במצבי רעב הגוף עושה שימוש בטריגליצרידים כאשר יש מחסור במאגרי אנרגיה זמינים
אחרים בגוף, על ידי פירוק של טריגליצרידים לגליצרול ולחומצות שומן על ידי האנזים לפיאז'ה.
תוצרי פירוק אלה מגיעים לדם, משם לתאים המפרקים אותם אנזימטית להפקת אנרגיה. אלא
שהחיים המודרניים אינם מזוהים בדרך כלל עם מצוקת רעב, בה מתקיימת שריפה אינטנסיבית
של קלוריות שמקורן במזון, ואז רמות טריגליצרידים בדם עלולות להיות גבוהות מדי,
באופן שלול לסייע להתרחשות מחלות קרדיו-וסקולריות, אירועים מוחיים, או דלקת בבלוטת
הלבלב.  

11111111111111111111111111111111

המבנה של טריעליצריד על שלד הגליצרול (משמאל) ושלוש חומצות השומן
(מימין).

עם זאת, בצורת החיים המודרנית, שבה הגוף אינו נמצא במצב של מצוקת רעב
ושל שריפת קלוריות אינטנסיבית, עלולה להיווצר רמה גבוהה מדי של טריגליצרידים. כך
שלעיתים, הפיכת הסוכרים לשומנים אינה מיטיבה
עם הגוף, ואף מסכנת אותו. רמת טריגליצרידים גבוהה מופיעה פעמים רבות, אך לא בהכרח,
יחד עם השמנה. רמת טריגליצרידים
גבוהה במיוחד עשויה לגרום למחלת לב, לאירועים מוחיים, לדלקת
הלבלב, וכן הצטברות שומן
במקומות לא-טיפוסיים בגוף.
2222222222222222222222                      

בעוד שרמות מוגברות של LDL-כולסטרול הן גורם סיכון למחלת עורקים כליליים (coronary artery disease ולהלן CAD), מבוסס ומוסכם על הכול,
הקשר בין רמות מוגברות של טריגליצרידים ו-CHD מוגדר פחות.
אנליזות רבות הראו שמבוגרים עם רמות מוגברות של טריגליצרידים הם בעלי סיכון גבוה
יותר ללקות ב-CAD,
אך עדיין לא ברור האם טריגליצרידים כשלעצמם עלולים לגרום CAD, או שהם מסייעים למפגעים
מטבוליים אחרים המתרחשים בגוף בעת ובעונה אחת, כגון obesity. מבוסס ומוסכם על הכול שאלמנטים
אחרים של ליפופרוטאינים, מסוגלים להגביר את הסיכון האמור (Lamarche וחב' ב-Circulation משנת 1996, ו-Talmud וחב' ב-Arteriosclerosis & Thrombosis Vascular Disease  משנת 2002).
מספר וריאנטים גנטיים הכרוכים העלייה במהלך החיים ברמות טריגליצרידים כשלעצמם, היו
כרוכים בסיכון מוגבר ל-CAD,
אך עדיין לא הוברר סופית האם סיכון מוגבר זה קשור לרמת טריגליצרידים, או שמא הוא
נגרם בשל עלייה מקבילה ברמות ) apolipoprotein B
להלן apoB) או ברמת חלקיקי ליפופרוטאינים בעלי צפיפות-נמוכה-מאוד (להלן VLDL) (Do וחב' ב-Nature Genetics משנת 2013).
אכן, Do וחב' בחנו 185 וריאנטים
בעלי רמות טריגליצרידים מוגברות, והגיעו למסקנה שליפופרוטאינים עשירים
בטריגליצרידים אמנם מגבירים כשלעצמם את הסיכון ל-CAD. בכל זאת, ניסויים
קליניים בהם הופחתו רמות טריגליצרידים על ידי טיפול ב-fibrate הניבו תוצאות מעורבות (Jacob וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review
משנת 2016, ו-Wang
וחב' באותו כתב עת משנת 2015).

ראוי להתעכב מעט על המטה-אנליזה של Jacob וחב', שכללה 6 ניסויים
קליניים עם 16,135 משתתפים במקובץ במחקרים אלה. טווח הגילים של אלה שנכללו
בניסויים אלה היה 47.3 עד 62.3 שנים, והמעקב המוצע אחר משתתפי המחקר היה 4.8 שנים.
משתתפי המחקרים הללו שטופלו על ידי פיבראטים, היו בעלי סיכון מופחת ב-16% לתמותה
מסיבה קרדיו-וסקולרית, להתקפי לב או לאירועים מוחיים לא קטלניים, בהשוואה למטופלים
בפלצבו.
באשר למניעת אירועים שניוניים, נמצאה ירידה של 21% בסיכון לאירועים אלה בקרב
מטופלי פיבראטים לעומת פלצבו. אך מחקרים אפידמיולוגיים אחרים הראו השפעה צנועה
יותר של הפחתת ברמת טריגליצרידים בהשפעת פיברטים על הסטאטוס הקרדיו-וסקולרי.

אי העִקְבִיּוּת בקשר בין טריגליצרידים ו-CAD אינה בלתי צפויה בהינתן
שהמטבוליזם של טריגליצרידים מורכב במיוחד.
טריגליצרידים מצויים בעיקר בכילומיקרונים הנוצרים במעיים לאחר ארוחה שומנית
ותפקידם להוביל  כולסטרול וחומצות שומן מהמעיים
לדם ולכבד. לאחר הגעתם לדם סדרת אנזימים (ובעיקר האנזים ליפופרוטאין ליפאזה) ממצים
את השומן מתוך הכילומיקרונים, כדי שישמש כמקור אנרגיה או כדי לאגור אותו בתאי השומן.

כמו כן טריגליצרידים מצויים בתוך חלקיקי VLDL, האחראיים לטרנספורט של טריגליצרידים מהכבד. מדידה של
טריגליצרידים בנסיוב מעריכה את סך המסה שלהם, אך אינה קובעת את מספר או את סוגי
החלקיקים המשמשים נשאים של הטריגליצרידים.

כאשר רמת טריגליצרידים עולה כתוצאה מעלייה מבודדת ברמת הכילומיקרונים,
שהם גדולים מדי לחדור דרך דופן כלי הדם העורקיים, לא גוברת הסכנה לתהליך טרשתי.
פרט לכילומיקרונים, הרמות הנמדדות של טריגליצרידים יכולות להיות מוגברות או כתוצאה
מהתכולה המוגברת של טריגליצרידים בחלקיקיVLDL, או כתוצאה מהעלייה במספר של חלקיקי .VLDL

לכן, היפר-טריגליצרידמיה אינה יכולה להיחשב כתרחיש מבודד, אלא מהצטברות הטרוגנית
של מספר מפגעים, שלכל אחד מהם דרגת השפעה שונה על הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
 החשיבות של מספר החלקיקים והרכבם, הודגמה
בעבר לגבי LDL-כולסטרול,
כאשר הסיכון לתהליך טרשתי גדול יותר על ידי מספר גדול של חלקיקי LDL קטנים, מאשר הסיכון הנגרם
על ידי מספר קטן יותר של חלקיקי LDL גדולים יותר. לא ברור עדיין האם הנתון האחרון נכון גם לגבי מסת
טריגליצרידים ומספר חלקיקי VLDL.

אחת המטה-אנליזות המרשימות ביותר בתחום הטריגליצרידים התפרסמה בינואר
2019 ב-JAMA
על ידי Ference
וחב', שסקרו וניתחו סדרה של אנליזות שנועדו לענות על מספר סוגיות בקשר בין
טריגליצרידים ו-CAD.

בעלי הסקירה העריכו את השפעת המוטציות הגנטיות באנזים lipoprotein lipase (להלן LPL), שהוא אנזים קריטי
במטבוליזם של טריגליצרידים, ומשמש בעצמו כיעדים טיפוליים להפחתת רמת טריגליצרידים עם
תכשירי פיבראט שונים או על ידי מספר תכשירים חדשים הנמצאים בשלבי פיתוח כגון ISIS 304801 (He וחב' ב-Clinica Chimica Acta משנת 2018,
ו-Gaudet
וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2015).
מוטציות המפחיתות פעילות של LPL וממילא מעלות את רמות טריגליצרידים נכרכו עם עלייה בסיכון ל-CAD, אך הגורמים המתווכים
בקשר זה לא תוארו עד כה (Khera
וחב' ב- JAMAמשנת 2017).
Ference וחב' בחנו בסך הכול
654,783 משתתפים, שבתוכם נכללו 91,129 משתתפים עם CAD, ומצאו שווריאנטים שלLPL , או שווריאנטים של הקולטן
ל-LPL, קשורים עם סיכון מופחת
של CAD. כדי להבין כיצד וריאנטים
אלה  על המספר ועל ההרכב של חלקיקי
הליפופרוטאין, החוקרים בדקו גם את הקשר בין השפעת וריאנטים אלה לבין רמות apoB.

apoB שהוא מדד למספר החלקיקים,
היא מולקולה הממוקמת על פני השטח של חלקיק VLDL, ושל חלקיק LDL ביחס של 1:1.
מסלול הקולטן של LDL,
כרוך בשינויים ברמת LDL-כולסטרול,
מפחית רמות apoB
בעיקר על ידי הפחתה במספר הקולטנים של LDL. אחד מממצאי מחקר זה היה שחלקיקי VLDL בעלי פוטנציאל טרשתי כמו
זה של LDL. החוקרים הרחיבו את טווח
האנליזה שלהם מעבר למסלול LPL והקולטן שלו, על ידי זיהוי של 168 וריאנטים הקשורים עם LDL-כולסטרול או עם
טריגליצרידים. בשלב זה נבדק הקשר של כל אחד מהפרמטרים LPL, LDL ו-apoB כשלעצמו ל-CAD. לגבי וריאנטים הקשורים
ל-LDL-כולסטרול, נמצא שכל ירידה
של 10 מיליגרם/דציליטר, הייתה כרוכה בהפחתה של 15% בסיכון ל-CAD. לגבי וריאנטים של
טריגליצרידים נמצא שכל ירידה של 50 מיליגרם/דציליטר, מפחיתה ב-18% את הסיכון ל-CAD. יחד עם זאת, לאחר התאמה
להבדלים ברמות apoB,
לא נמצא ש-LDL-כולסטרול
או טריגליצרידים קשורים באופן בלתי-תלוי לסיכון ל-CAD. לכן, ההבדלים ברמות apoB, ולא השינויים ברמות שלLDL –כולסטרול או של
טריגליצרידים, הם החשובים יותר בהפחתת הסיכון ל-CAD.

נראה, שנושא הסיכון ברמות גבוהות של טריגליצרידים לכלי הדם, עדיין לא
הגיע למיצוי. בניגוד ל-LDL
והיתרון והשימוש בסטטינים להפחתת רמתו, הטיפול להפחתת רמת טריגליצרידים, לא הגיע
עדיין לחוף מבטחים.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.