טסטוסטרון – על ההתלבטויות בכל הקשור לטיפול משלים בטסטוסטרון, חלק א`.

 פרופ'  (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא,
 תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 השימוש בתרפיה
עם טסטוסטרון הופך להיות בהדרגה יותר נפוץ בארה"ב, ועל פי הערכה כ-2.3 מיליון
גברים אמריקאים טופלו עם הורמון זה בשנת 2017 (נתוני ועדה מייעצת של ה-FDA משנת
2014). 

למעלה ממחצית המרשמים של טסטוסטרון שם, ניתנים על ידי רופאי משפחה (An וחב'
ב-Clin Med Res
משנת 2013). רוב המרשמים הללו ניתנים לגברים בגיל הביניים או למבוגרים יותר, בהם
יש ירידה ברמת טסטוסטרון למרות נתונים לא פסקניים על בטיחות הטיפול או על יעילותו.

 נראה שההמלצות
של ארבעת הארגונים הרפואיים האמריקניים המובילים שנביא להלן:
א) ה-American Society for Reproductive Medicine קובע שאין לטפל בטסטוסטרון או בתוצריו בגברים השוקלים או מתכננים
הריון קרוב בבנות זוגם.

ב) ה-American Urological Association קובע שאין לטפל עם טסטוסטרון בגברים עם בעיות זקפה, ורמות תקינות
של טסטוסטרון.

ג) ה-American Society for Clinical Pathology קובע שאין לטפל בטסטוסטרון אלא אם כן יש ראיות מעבדה לחסר משמעותי
של ההורמון.

ד) ה-The Endocrine Society/American Association of
Clinical Endocrinologists קובע
שאין לטפל בטסטוסטרון אלא אם כן יש הוכחה ביוכימית לחסר ההורמון. 

פיזיולוגיה
של טסטוסטרון והסיבות לתת-פעילות של בלוטות המין בזכרים (hypogonadism): 
טסטוסטרון מיוצר על ידי תאי Leydig
באשכים, בתגובה להורמון LH (או luteinizing
hormone)
המיוצר בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה). 
יצירה מופחתת של טסטוסטרון באשכים או היפוגונדיזם, יכולה להיות ראשונית, שניונית
או מעורבת. היפוגונדיזם ראשוני נובע מהכשל של האשכים ליצר מספיק טסטוסטרון,
בעוד שהיפוכונדיזם שניוני מקורו ביצירה מופחתת של LH (על
פי Carnegie
ב-Reviews in Urology משנת 2004). 
ניתן להגדיר גם היפוגנדיזם בהתאם למועד אבחונו (בגיל של קדם הבשלות המינית או
בגיל שמעל לבשלות המינית).

להלן פירוט
הסיבות השכיחות להיפוגונדיזם (Seftel ב-Int J Impot Res משנת 2006, ו-Kelyani וחב' ב-Endocrinology
Metabolism Clinics North American משנת
2007):

א)
סיבות ראשוניות מאובחנות על ידי רמת
טסטוסטרון נמוכה בנסיוב, ורמות מוגברות של LH ו-FSH מסיבות מולדות של מוטציות כרומוזומליות, פגיעה במוטציה בגן המקודד
לקולטן של LH או של FSH, תסמונת Klinefelter (או תסמונת XXY  שבה קיימים אצל גבר שני כרומוזומי מין מסוג
X
או יותר במקום אחד, לצד כרומוזום Y), דיסרופיה מיוטונית (שהיא מחלת שרירים כרונית, מתקדמת לאט,
משתנה מאד ורב מערכתית) ואשך תמיר. 
סיבות ראשוניות נרכשות יכולות להיגרם כתוצאה מכימותרפיה, תת-פעילות של בלוטת
התריס, הקרנות או טראומה לאשכים, דלקת אשכים (הנגרמת מזיבה, מאדמת או מכלמידיה),
או תסביב אשך (Testicular
torsion)
שהוא סיבוב פתאומי וקבוע של חבל הזרע אשר מספק דם לאשך. 

ב)
סיבות שניוניות מאובחנות על ידי רמות
נמוכות של טסטוטרון בנסיוב ורמות נורמליות או מופחתות של LH ו-FSH
מסיבות מולדות כגון תסמונת Kallmann שהיא תסמונת גנטית,
המאופיינת בהיעדר התבגרות מינית ותתרנות,
הנובעת מחוסר מולד של הורמון שחרור
גונדוטרופין (GnRH) מההיפותלמוס, מה שגורם לשחרור מופחת של LH ו-FSH מבלוטת יותרת המוח המפעילים את הורמוני המין בשחלות ובאשכים, מה
שגורם לחסר בהפרשת טסטוסטרון בגברים, ואסטרוגן בנשים),
תסמונת Prader-Willi, או אי-סדירויות גנטיות אחרות. 
סיבות שניוניות נרכשות עלולות להיגרם משימוש כרוני באופיואידים, מגידולים בבלוטת
יותרת המוח, מחסר שינה כרוני, מהיפר-פרולקטינמיה, מהקרנות לגולגולת, מניתוח או
מטראומה.

ג) סיבות מעורבות ראשוניות ושניוניות מאובחנות על
ידי רמות נמוכות של טסטוסטרון בנסיוב, ורמות משתנות של LH ו-FSH
מסיבות נרכשות כגון גיל מבוגר, סרטן, שימוש כרוני בקורטיקו-סטרואידים, מחלת כליות
כרונית, COPD,
צירוזיס, סוכרת, המוכרומטוזיס, השמנת-יתר, HIV (על פי Zarotsky וחב' ב-Journal of
Hormones משנת
2014,ו-Smith
ו-Elliott
ב-Pain Physician
משנת 2012). 
רמות טסטוסטרון מתחילות לרדת בגיל 40 לערך. בגיל 80 שנה למעלה מ-50% מהקשישים
יאובחנו עם רמת טסטוסטרון נמוכה. 

האבחון
של תת-פעילות של בלוטות המין בגברים: 
על פי ההנחיות של החברה האנדוקרינית, היפוגונדיזם זכרי אמור להיות מאובחן רק אם
קיימים סימנים של היפוגונדיזם, ורמת טסטוסטרון בנסיוב נמוכה לפחות בשתי בדיקות
עוקבות (Basaria
ב-Lancet משנת 2014, ו-bHASIN וחב' ב-Journal of
Clinical endocriniology &
Metabolism
משנת 2010). 
התסמינים והסימנים של היפוגונדיזם בגברים כוללים: אנמיה, מסת וכוח שרירים פחותים,
יכולת מופחתת לשאת במאמץ, גלי חום והזעות, קוגניציה מופחתת, בנערים טרם הבשלות
המינית, סימנים להתפתחות מינית בלתי מושלמת או מתאחרת, עליית במסת השומן בגוף
ועליה ב-BMI,
עייפות מוגברת, חסר פוריות, התדלדלות שיער הגוף, ליבידו מופחת וזקפה ספונטנית
מופחתת, ואשכים מאוד קטנים.  

בגלל השינויים במרוצת היממה ברמות טסטוסטרון, יש לבצע את מדידת ההורמון בבוקר, או
במהלך שעתיים לאחר היקיצה באלה העובדים במשמרות. למרות שאין הגדרה אוניברסלית
מעבדתית של היפוגונדיזם, ברוב המעבדות גבול הנורמה התחתון של טסטוסטרון הוא בין
250-350 ננוגרם/דציליטר. בגברים עם רמות גבוליות של טסטוסטרון, יש לשקול מדידה של
רמות טסטוסטרון חופשי ושל sex
hormone–binding globulin,
בעיקר במצבים המשפיעים על רמת sex
hormone–binding globulin,
בעיקר הזדקנות, השמנת-יתר וסוכרת.
אם מאושרת הרמה הנמוכה של טסטוסטרון, יש למדוד גם את רמות שני ההורמונים LH ו-FSH, על
מנת לקבוע אם החסר של טסטוסטרון הוא ראשוני או שניוני (Morales
וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2015). מדידה של רמת prolactin צריכה להילקח בחשבון כדי לשלול מצב של אדנומה של בלוטת יותרת
המוח, בעיקר אם רמות LH ו-FSH נמוכות. 

התועלת
של טיפול משלים עם טסטוסטרון: 
האינדיקציה המקובלת לתרפיה עם טסטוסטרון היא טיפול בליבידו מופחת או בתפקוד זקפה
לקוי. סקירה סיסטמתית מצאה 23 מחקרים בהם טסטוסטרון נוסה לטיפול בליבידו
מופחת: 13 מחקרים הראו שיפור מסוים, 8 מחקרים לא מצאו כל השפעה ו-2 מחקרים הניבו
תוצאות מעורבות (Huo וחב' ב-PLos One משנת 2016). 

למרות שהראיות בהקשר של קשיי זקפה מעורבות, גברים צעירים עם היפוגונדיזם וקשיי
זקפה נראים נשכרים מתרפיה עם טסטוסטרון (Boloña וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings
משנת 2007).
באשר לגברים מבוגרים יותר או כאלה עם תחלואות אחרות, בהם מספר מחקרים גילו שיפור
בזקפה (Snyder
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016, ו-Giltay וחב' ב-Journal of Sex
Medicine משנת
2010), הרי שמחקרים אחרים לא  מצאו כל שיפור (Jones וחב'
ב-Diabetes Care
משנת 2011, ו-Guanatti וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology &
Metabolism
משנת 2014).

יתרה מכך, גם
באותם מחקרים בהם דווח שטסטוסטרון הביא לשיפור בזקפה, שיפור זה היה נמוך ממה
שמקובל בתכשירים המעכבים את האנזים 5phospohodiesterase  דוגמת Viagra או Sialis, מה שמצביע על כך שטסטוסטרון אינו מומלץ
כטיפול קו-ראשון באלה בעיטות זקפה.
ישנן מספר ראיות התומכות בטיפול עם טסטוסטרון כטיפול קו-שני בגברים עם רמת
טסטוסטרון נמוכה, בהם לא הושג שיפור עם מעכבי האנזים
 5-phospohodiesterase (על פי Alhathal וחב' ב-Canadian
Urological Association משנת
2012, ו-Buvat
וחב' ב-Journal of Sex Medicine משנת 2011).
אין שום ראיות לכך שטסטוסטרון משפר את הזקפה בגברים עם רמות טסטוסטרון תקינות,
ולכן האיגוד האורולוגי שם קובע שקלינאים לא יטפלו עם טסטוסטרון בגברים לקויי זקפה כאשר
רמת הורמון זה תקינה. 

נמשיך ונדון
בטיפולים בטסטוסטרון במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ'
בן-עמי סלע.