טסטוסטרון – על ההתלבטויות בכל הקשור לטיפול משלים בטסטוסטרון, חלק ב`.

פרופ'  (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא,  תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקראת חלק א' לחץ כאן

צפיפות
עצם, הרכב הגוף, וחוזק השרירים: רמות טסטוסטרון הנמוכות מ-200 ננוגרם/דציליטר,
כרוכות בירידה בצפיפות העצם ובשינויים לא רצויים בהרכב הגוף (Fink וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2006).

תרפיה
עם טסטוסטרון מעלות את הצפיפות של חוליות השדרה המותניות, אך אין לטיפול זה תועלת
לצפיפות העצם בצוואר הירך (hip) בגברים בגיל ביניים עם חסר
טסטוסטרון (Isidori וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2005).
בגברים מבוגרים יותר, טיפול בטסטוסטרון מגביר את
צפיפות העצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך (Kenny וחב' ב-Journal American Geriatric
Society משנת 2010, ו-Snyder  וב' ב-JAMA Internal Medicine משנת
2017).
אין כל ראיות לכך שטיפול עם טסטוסטרון עשוי להפחית
שברים או מעידות.
לעומת זאת, טסטוסטרון מגביר בהתמדה את מסת הגוף
"הרזה", ומפחית את מסת הגוף השומנית (Hildreth וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013, Sinar-Shankar באותו כתב עת משנת 2010, ו-Travison וחב' ב-Journal of Gerontology Biology Scientific Medical Science משנת 2011).
יחד עם זאת ההשפעות החיוביות האחרונות קטנות, ומחקרים
לא הצליחו להדגים מעורבות של טיפול עם טסטוסטרון בחוזק או בתפקוד הפיזי.

דיכאון,
מצבי רוח, קוגניציה, חיוניות: מספר מחקרים על השפעת טיפול עם טסטוסטרון במצב רוח
דיכאוני הניבו תוצאות מעורבות (Fleurence ב-Psychopharmacology Bulletin משנת 2009, Shamlian ו-Cole ב-Canadian Journal of
Psychiatry משנת 2006, Zarrouf וחב' ב-J Psychiatry
Practice משנת 2009, ו-Pope וחב' ב-J Clin
Psychopharmacol משנת 2010).
טיפול עם טסטוסטרון אינו משפר את התפקוד הקוגניטיבי
בגברים אם או בלי פגיעה קוגניטיבית קיימת (Lu וחב' ב-Archives in Neurology משנת 2006, Kenny וחב' ב-Journal of Gerontology
Biology Scientific Medical Science משנת 2002, ו-Huang וחב' ב-Lancet Diabetes Endocrinology משנת
2016).
ישנן גם ראיות מעורבות וסותרות באשר ליכולת של
טסטוסטרון לשפר חיוניות, איכות חיים, ותסמיני הזדקנות בגברים, כאשר מספר מחקרים
מוצאים שיפור במדדים אלה (Tong וחב' ב- Asian Journal of Andrology משנת 2012, ו-Hackett וחב' ב-J Sex Medicine משנת 2013), אך אחרים לא מצאו השפעה דומה (Basana וחב' ב-JAMA משנת 2015).

טסטוסטרון
והבריאות הקרדיו-וסקולרית: 
בשנת 2015 ועדה מייעצת של ה-FDA הזהירה
ששימוש בטסטוסטרון כרוך כנראה עם סיכון מוגבר לתחלואה קרדיו-וסקולרית, והמליצה
שקלינאים יזהירו את מטופליהם מפני שימוש זה לפני שהם מתחילים להיות מטופלים עם
ההורמון. 

אזהרה זו הגיעה לאחר ששני מחקרים תצפיתיים (Finkle וחב' ב-PLos One משנת 2014, ו-Vigen וחב' ב-JAMA מאותה שנה, וכן מטה-אנליזה של
ניסויים אקראיים-מבוקרים (Xu וחב' ב-BMC Medicine משנת 2013, הראו סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר. בנוסף, הניסוי
האקראי-מבוקר שנודע כ-TOM אוTestosterone in Older Men
with Mobility Limitation, הופסק בשלביו המוקדמים בגלל
הדאגה על שכיחות מוגברת של תחלואה לא צפויה בקבוצת המטופלים בטסטוסטרון (Basaria וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת
2010).
לעומת
זאת, מטה-אנליזות אחרות לא מצאו עליה בסיכון קרדיו-וסקולרי (Haddad וחב' ב-Mayo Clinic
Proceedings משנת 2007, ו-Corona וחב' ב-Experimental Opinion
on Drug Safety משנת 2014), ומספר מחקרים תצפיתיים אף הראו
סיכון קרדיו-וסקולרי מופחת עם התרפיה בטסטוסטרון (Sharma וחב' ב-European Heart
Journal משנת 2015, Baillargeon וחב' ב- Annals Pharmacotherapy משנת
2014, Shores וחב' ב- Endocrinology & Metabolism משנת
2014).  זאת ועוד, רבים מהנתונים שהביאו
להפסקה המוקדמת של ניסוי TOM הוגדרו כבעלי משמעות קלינית
בלתי משכנעת, בעיקר כיוון שלניסוי זה גויסו משתתפים שהיו בסיכון גבוה בבסיס
הניסוי, מה שאנו אופייני לרוב הגברים באוכלוסייה המתעניינים בטיפול עם טסטוסטרון.

התומכים
בעיקרון בטיפול עם טסטוסטרון, מצביעים על המספר הגדול של מחקרים תצפיתיים המוצאים
באופן עקבי תחלואה קרדיו-וסקולרית מוגברת ותמותה בגברים עם רמות טסטוסטרון נמוכות
בבסיס הטיפול, וטוענים שטיפול משלים בהורמון זה יפחית את הסיכונים הללו (Morgentaler וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת
2015). יצוין שאין מחקר אקראי-מבוקר שמצא הפחתה באירועים קרדיו-וסקולריים או
בתמותה, כתוצאה מטיפול עם טסטוסטרון.
לסיכום נקודה זו, ההשפעות של תרפיה עם טסטוסטרון על הבריאות הקרדיו-וסקולרית נותרת
לא ברורה, והאזהרה של ה-FDA לגבי זהירות שיש לנקוט בהקשר
זה נותרת בעינה.

סיכונים והוריות-נגד לגבי התחלת תרפיה עם טסטוסטרון:
א) הוריות נגד מוחלטות: סרטן שד או סרטן ערמונית, פוליציטמיה (המטוקריט מעל
54%), רמת PSA מעל 4.0 ננוגרם/מ"ל, או נוכחות של
קשרירים בבלוטת הערמונית בבדיקה דיגיטלית-רקטלית;
ב) הוריות נגד יחסיות: המטוקריט בבסיס הטיפול העולה על 50%, תסמינים חמורים
בדרכי השתן התחתונות, אי-ספיקת לב (CHF) גדושה ובלתי נשלטת, שאיפה
לשמר את הפוריות (טסטוסטרון מדכא את יצירת הזרע, דום נשימה חסימתי בשינה.

תסחיף
פקקתי ורידי (VTE):
בהתבסס על דיווחים של מטופלים, בשנת 2014 עלתה דרישה של ה-FDA מהיצרנים
של תכשירי טסטוסטרון להוסיף אזהרה על סכנה אפשרית של VTE. בהמשך,
2 מחקרים גדולים רטרוספקטיביים לא מצאו כל ראיות לסיכון מוגבר של VTE כתוצאה מצריכת טסטוסטרון ( Baillargeon וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת
2015, ו-Sharma וחב' ב-Chest משנת 2016).

טיפול עם טסטוסטרון בנשים:
בנשים, טסטוסטרון מיוצר בשחלות ובשתי בלוטות האדרנל, ועל ידי המרה של
קדם-אנדרוגנים ברקמות היקפיות. רמות הורמון זה בנשים מתחילות לדעוך בשנות ה-20 או
ה-30 לחיים. אין ירידה פתאומית של טסטוסטרון בהגיע נשים לגיל המעבר, עם היוצא
מהכלל של מנופאוזה הנגרמת על ידי ניתוח הסרת שחלות (Burger ב-Fertility &
Sterility משנת 2002).
טסטוסטרון גם כן מותמר לאסטרוגן על ידי אנזימי aromatase ברקמות רבות, ולכן טסטוסטרון מהווה מקור חשוב לאסטרוגן בנשים בגיל
המעבר (Simpson ב-Fertility & Sterility משנת
2002). חסר טסטוסטרון בנשים יכול להיות כרוך בבעיות של תפקוד מיני, מצבי רוח,
קוגניציה, והרכב הגוף (Elraiyah וחב' ב-Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism משנת 2014).
מטה-אנליזה כוללנית של מחקרים על נשים במנופאוזה מצאה שיפור של התפקוד המיני לאחר
טיפול עם טסטוסטרון. יחד עם זאת, אין ראיות לשיפור בדאגנות, מצבי רוח, משקל או מסת
הגוף, או בצפיפות עצם.

כתוצאה
מההתלבטות אשר לטיפול בנשים עם טסטוסטרון, התפרסם מסמך קונצנזוס על ידי החברה
האנדוקרינית בארה"ב וכן על ידי ה- American College of Obstetricians and Gynecologists, המביע תמיכה בתרפיה עם טסטוסטרון בנשים בגיל המעבר עם ליבידו
נמוך, אך לא לכל מטרה אחרת (Wierman וחב' ב-Journal of Clinical
Endoicrinology & Metabolism  משנת 2014). יצוין שאין כל תוצרי טסטוסטרון
המאושרים על ידי ה-FDA לשימוש בנשים, ובארה"ב לא
קיימות שום פורמולציות זמינות המספקות את המינון הטיפולי המומלץ לנשים (300
מיקרוגרם ליום).

להלן
סיכום ההמלצות של תרפיה עם טסטוסטרון בנשים בגיל המעבר:
א)  מומלץ רק לטיפול בנשים בגיל המעבר שהן
היפו-אקטיביות מינית;
ב)  האבחון הוא קליני; לא קיימת רמת סף
נמוכה מבוססת, שעל פיה ניתן להחליט על תחילת טיפול בטסטוסטרון;
ג)  אין פורמולציות זמינות בארה"ב
לספק את המינון המומלץ של 300 מיקרוגרם/יום, מה שמאלץ להשתמש בפורמולציות
"ביתיות" שמכינים רוקחים (compounding pharmacies);
ד)  תופעות לוואי שליליות עלולות להתבטא
בהופעת סממנים זכריים כגון חטטת פנים (acne), שעירות בפנים ובגפיים, וקול
גברי מעובה, כמו גם שינויים לא רצויים בפרופיל הליפידים;
ה)  יש להתחיל באופן ניסויי טיפול ל-6
חודשים בלבד, ולהמשיך בו רק אם האישה מגיבה היטב. אין כל נתונים על יעילות או
בטיחות הטיפול לתקופה מעל 24 חודש.

אלגוריתם
לאבחון והערכה של היפו-גונזים בזכרים

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.