טסטוסטרון – סיבה נוספת לזהירות היתרה שיש לנקוט בטיפול בטסטוסטרון: הגברת הסיכון לתסחיפי פקקת ורידית, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;

 החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

בעשור האחרון חלה עלייה תלולה של פי-10
במרשמי טסטוסטרון בארה"ב (Handelsman
ב-Medical Journal of
Australia
משנת 2013), ואילו בקנדה השכנה עלתה מכירת תכשירי טסטוסטרון בשנים
אלה פי-40 בהשוואה למכירת טסטוסטרון בשני העשורים האחרונים של המאה ה-20, זאת
בעיקר מהזמינות של תכשירים אלה באתרי מכירות באינטרנט.
נראה שמפגעים פתולוגיים הקשורים למערכת הרבייה והפריון של גברים, מה שמוגדר כ-hypogonadism, הם הסיבה העיקרית לנהייה של גברים בגיל
הביניים והמתקדם אחרי טסטוסטרון.
אך אין ספק שחלק הארי מבין הגברים המבקשים את הסיוע של טסטוסטרון, עושים זאת מתוך
הנחה בהחלט לא מוכחת ואילו נתונה תחת סימן שאלה לגבי יעילות טיפול זה להגברת
הפעילות המינית ולשיפור האנרגיה והחיוּניות המינית (Handelsman ב-Medical Care משנת 2015).

רמות טסטוסטרון בגברים פוחתות עם הגיל,
בחלקן בגלל מפגעים או ירידת פעילות של בלוטת יתרת המוח והאשכים.
כיוון שתסמינים הכרוכים בגיל המתקדם כגון ירידה בתנועתיות, בתפקוד המיני, ובאנרגיות
חלות במקביל לירידה ברמת טסטוסטרון, יש נטייה טבעית ליחס אותן לירידה ברמת הורמון
זה. יחד עם זאת ניסויים במתן תוספי טסטוסטרון בגברים בני 65 שנה ומעלה, הניבו
תוצאות שנויות במחלוקת, ואם כי טיפול בטסטוסטרון הגביר את מסת השרירים והפחית את
מסת השומן, ההשפעות שלו על ביצועים פיזיים, על התפקוד המיני, ועל האנרגיה הגופנית
לא היו עקביות.
בשנת 2003 המכון האמריקני לרפואה (IOM),
הגיע למסקנה שאין די ראיות להסיק שטיפול בטסטוסטרון הוא בעל יתרונות בגיל המתקדם,
והמליץ על ניסויים בהיקף נרחב לבחינת השפעת תוספי הורמון זה לשיפור מדדים חיוניים
בגברים בגיל מתקדם עם רמות טסטוסטרון נמוכות מסיבות שניתן ליחס אותן לגיל בלבד.

אחד הניסויים העדכניים ביותר בכיוון זה
התפרסם על ידיSnyder  וחב' בשנת 2016 ב-New England Journal of Medicine. בניסוי השתתפו 790 גברים
בני 65 שנה ומעלה, עם רמות טסטוסטרון נמוכות מ-275 ננוגרם/דציליטר, ותסמינים של
רמת אנדרוגנים נמוכה, שחולקו אקראית ל-2 קבוצות: האחת שטופלה עם טסטוסטרון בצורת
ג'ל, והאחרת שטופלה עם ג'ל פלצבו, כל זאת למשך שנה אחת.
תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: הטיפול בג'ל המכיל טסטוסטרון העלו בדם את רמת הורמון
זה לרמה המקובלת כתקינה בגברים בגיל שבין 19-40 שנה. ניסוי זה הראה שהעלייה ברמת
טסטוסטרון אמנם הייתה כרוכה בעלייה משמעותית בפעילות המינית, כפי שהשתמע ממילוי
שאלון על ידי המטופלים. כמו כן הייתה עלייה משמעותית בתשוקה המינית ובזקפה, כל אלה
כמובן בהשוואה לקבוצת המטופלים בפלצבו.

לעומת זאת, אחוז הגברים בהם נמצאה עלייה של
50 מטר בצעידה למשך 6 דקות או שיפור בחיוניות, לא היה שונה בין 2 הקבוצות, אם כי
כאשר נמדד השינוי בכל שלושת הקטגוריות במקובץ (תפקוד מיני, פעילות פיזית
וחיוניות), נרשם שיפור ב-20.5% בממוצע בקרב מטופלי טסטוסטרון, לעומת שיפור ב-12.6%
בממוצע במטופלי פלצבו הבדל משמעותי מבחינה סטטיסטית (p=0.003). גברים שטופלו בטסטוסטרון דווחו גם על
שיפור קל במצב רוחם ובירידה בתסמיני דיכאון, בהשוואה למטופלי פלצבו. לא היו הבדלים
בין 2 הקבוצות בתופעות הלוואי מטיפולים אלה. יחד עם זאת ציינו בעלי הניסוי האמור,
שמספר המשתתפים בניסוי היה נמוך מדי מכדי שיתאפשר לקבוע האם טיפול בטסטוסטרון עלול
גם לגרום לסיכונים כלשהם.

אך אם הניסוי האחרון של Snyder וחב' הפיח לכאורה תקווה קלה לגבי יתרונות
הטיפול המשלים בטסטוסטרון על מצב רוחו של הגבר המזדקן ועל "ביצועיו
הגבריים", באים 2 פרסומים עדכניים משנת 2016 ב- JAMA וב-British Medical Journal
ומדגישים את הסיכונים הכרוכים בטיפול זה.
הפרסום ב-JAMA תחת הכותרת "הבטיחות
של טיפול חלופי בטסטוסטרון" מתייחס לתופעות הלוואי המתועדות של טיפול זה
ומזכיר אחדות מהן: התפתחות חטטת (acne),
גינקומסטיה (התפתחות מוגזמת של רקמת השד בגבר), פּוֶֹליציטֶמי֖ה (עליה לא רצויה בכמות
הכדוריות האדומות בדם), אך הסכנה החמורה יותר היא האפשרות שטיפול בטסטוסטרון מגביר
את הסיכון לסרטן הערמונית ולמחלה קרדיו-וסקולארית.
פרסומים אחדים הצביעו על עליה ברמת הסמן של בלוטת הערמונית-PSA
המשמש גם לגילוי של סרטן בבלוטה זו.
בניסויים בהם לא נכללו גברים שהיו בסיכון מוגבר לסרטן הערמונית בבסיס הניסוי,
נרשמה עליה של יותר מ-1 ננוגרם/מ"ל ב-23 גברים שטופלו עם טסטוסטרון, ורק ב-8
גברים שטופלו בפלצבו.
ארבעה גברים פיתחו סרטן ערמונית במהלך תקופת הניסוי או בשנה שלאחר הפסקת הטיפול,
כאשר שלושה מתוכם היו מטופלי טסטוסטרון (Michaud וחב' ב-Therapeutic Advances in Urology משנת 2015.
יחד עם זאת, מטה-אנליזה שלBoyle  וחב' שהתפרסמה בשנת 2016 נ-British Journal of Urology Internationl שכלל מדגם גדול יותר של
מטופלים לא הצביע על הגדלת הסיכון לסרטן ערמונית בטיפול בטסטוסטרון.

ומה לגבי תחלואה קרדיו-וסקולארית?
בניסוי של Basaria וחב' משנת 2010 שהתפרסם
ב-New England Journal
of Medicine
ואשר נמשך 6 חודשים, השתתפו 265 גברים בני 65 שנה ומעלה, כולם עם גורמי סיכון
למחלה קרדיו-וסקולארית, 23 מתוכם שטופלו בהורמון סבלו במהלך הניסוי מאירועים
רלוונטיים, כאשר רק 5 מתוך מטופלי פלצבו חוו אירועים אלה (דהיינו הגברת הסיכון פי
2.4).
מטה-אנליזה של ניסויים אקראיים ומבוקרים כנגד פלצבו, העלתה גם כן שטיפול
בטסטוסטרון הגדיל ב-54% את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים.
אך Wu וחב' בניסוי בשנת 2013 ב-BMC Medicine מצא שניסויים על השפעת טסטוסטרון שמומנו על
ידי חברות התרופות "משום מה" הצביעו על ירידה של 11% באירועי כלי-דם,
בעוד שניסויים שלא מומנו על ידי חברות התרופות הצביעו דווקא על עליה של 106%
באירועים אלה כתוצאה מהטיפול ההורמונאלי הזה.  

אך נראה שהסוגיה הזו עדיין רחוקה מתמימות
דעים: Corona וחב' במטה-אנליזה שהם
ערכו על ניסויים לבדיקת השפעת טיפול בטסטוסטרון לא נמצאה החמרה באירועים
קרדיו-וסקולאריים.
בניתוח דומה של  מאת אנשי Mayo clinic עשו Morgetaler וחב' חיפוש נרחב בספרות הרפואית משנת 1940
עד שנת 2014, ומדובר במספר ניכר של מחקרים. בדו"ח שלהם שהתפרסם ב-2015 ב-Mayo Clinic Proceedings, נמצאו רק 4 מאמרים
שהציעו שטיפול בטסטוסטרון גורם לעלייה באירועים קרדיו-וסקולאריים. לעומתם נמצאו 84
מאמרים דווחו על שיפור קרדיו-וסקולארי וירידה בתמותה מסיבה זאת בקרב מטופלי
טסטוסטרון.

לפני שנעבור לדון בקשר לכאורה בין טיפול
בטסטוסטרון לבין פקקת ורידים תסחיפית, מהתרחישים הקרדיו-וסקולאריים הקשים ביותר,
כדאי ליידע את הציבור בכל סוגי תכשירי טסטוסטרון המקובלים כיום בשוק הפרמצבטי, ואת
המינון המקובל של תכשירים אלה:

תכשירי טסטוסטרון מוזרקים:
Depo-Testosterone
(חב' Pfeizer) ו-Testosterone cypionate (גנרי)- בהזרקת 50-400
מיליגרם לתוך השריר למשך 2-4 שבועות.

Delatestryl (חברת Endo) ו-Testosterone enanthate (גנרי) במינון ומשך הזרקות זהים לתכשיר
הקודם.

Testosterone undecanoate (חברת Endo) במינון של 750 מיליגרם בהזרקה לתוך השריר
בזמן 0 ולאחר 4 שבועות, ולאחר מכן המשך הזרקות כל 10 שבועות.

תכשירי טסטוסטרון טרנס-דרמאליים:
Androderm בצורת דיסקית עורית המכילה 4 מיליגרם (חברת Actavis) טסטוסטרון בטיפול לילי.
טסטוסטרון בצורת ג'ל המכיל 1% של ההורמון
על פני העור במינון 50 מיליגרם אחד בשעות היום.
AndroGel המכיל 1.62% טסטוסטרון (חברת Abbvie) על פני העור במינון 40.5 מיליגרם אחד בשעות
היום.
Axiron (חברת Lilly) משאבת אפליקציה אוטומטית במינון של 60
מיליגרם אחת בשעות היום.
Testosterone גנרי (ג'ל המכיל 2% הורמון), Fortesta (חברת Endo) במינון של 40 מיליגרם אחת בשעות היום.
Testosterone גנרי
(שם מותג Vogelxo) של חברת Upsher Smith, כג'ל הכיל 1% של ההורמון, וכן תכשיר ג'ל בשם
Testim
של חברת Auxilium/Endo,
הניתנים עורית במינון 50 מיליגרם אחת בשעות היום.

תכשיר הניתן בריסוס אפי:
התרסיס האפי בתכשיר Natesto (חברת Trimel/Endo) הניתן במינון של 5.5 מיליגרם לכל נחיר אחת
ליום.

טבלית מציצה בּוּקאלית:
Striant
(חברת Auxilium/Endo) הנלקחת במינון 30
מיליגרם אחת ליום.  

נמשיך ונדון בנושא תופעות הלוואי האפשריות
של טיפולים משלימים בטסטוסטרון במאמר ההמשך. 
   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.