טסטוסטרון – סיבה נוספת לזהירות היתרה שיש לנקוט בטיפול בטסטוסטרון: הגברת הסיכון לתסחיפי פקקת ורידית, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בחלק א' של מאמר זה הובאו דעות לכאן ולכאן
באשר לאפשרות שטיפול חלופי בטסטוסטרון בגברים בגיל המעבר עלול להחמיר או לסייע
לתחלואה קרדיו-וסקולארית. תוצאה חשובה של טיפול בלתי-מוצדק בטסטוסטרון בגברים עם
סיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולאריים היא האפשרות שטיפול הורמונאלי זה עלול
להגביר את הסיכון האחרון.
אמנם מחקר בודד של Basaria וחבר' שהתפרסם בשנת 2010 ב-New England Journal of Medicine דיווח על התגברות אירועים
קרדיו-וסקולאריים בגברים בגיל מתקדם שאינם סובלים מהיפו-גונאדיזם והמטופלים עם
טסטוסטרון, אך סדרה של מטה-אנליזות מאוד עדכניות של ניסויים קליניים
אקראיים-ומבוקרים כנגד פלצבו, הולידו ממצאים סותרים באשר לתופעות הלוואי
הקרדיו-וסקולאריות הנובעות מטיפול בטסטוסטרון.

נושא זה חשוב אך מורכב לא פחות מבחינת
הפירוש של התוצאות. למרות שגברים הסובלים מהיפו-גונאדיזם ידועים כמי שסובלים יותר
מאירועים קרדיו-וסקולאריים (להלן CVE),
לא ברור מדוע טיפול משלים בטסטוסטרון על פי מספר מחקרים דווקא מגביר אירועים אלה.
Albert ו-Morley פרסמו בשנת 2016 ב-Clinical Endocrinology את המטה-אנליזה שלהם
שסרקה 45 ניסויים קליניים בהם השתתפו במקובץ 5,329 גברים בגיל הממוצע של 63.3 שנה,
שנמצאו במעקב למשך ממוצע של 10.6 חודשים.
באופן כללי, טיפול בטסטוסטרון בכל הניסויים הנסקרים לא העלה את הסיכון ל-CVE, אלא ב-10% באופן שאינו משמעותי סטטיסטית,
אם כי בגברים מעל גיל 65 שנה המטופלים בטסטוסטרון עלה סיכון זה ב-79%.
נתון משמעותי המשתמע מניסויים אלה, הוא שיש חשיבות לצורת מתן ההורמון: כאשר
טסטוסטרון ניתן בהזרקה לתוך השריר לא נמצאה השפעה על CVE (ירידה של 4%), אך כאשר הוא ניתן באופן פומי
נרשמה עלייה של 128% בסיכון ל-CVE,
ואילו כאשר ההורמון ניתן בהזרקה תת-עורית נמצאה עליה של 180% בסיכון לאירועים אלה.

מטה-אנליזה נוספת על ידי Araujo וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism
משנת 2011, נועדה לבחון את הקשר בין מתן אקסוגני של טסטוסטרון לבין תמותה.
מטה-אנליזה סקרה לא פחות מ-820 מחקרים שהתפרסמו בין 1966 ל-2010, מתוכם נבחרו 21
ניסויים באיכות טובה. חלק מניסויים אלה שכללו 16,184 גברים התייחסו לתמותה מסיבה
כלשהי, בעוד שמחקרים אחרים שכללו 11,831 גברים התייחסו לתמותה מאירועים
קרדיו-וסקולאריים.
הגיל הממוצע של כל משתתפי ניסויים אלה היה 61 שנה, שרמת טסטוסטרון ממוצעת בדמם
הייתה 487 ננוגרם/דציליטר, וזמן המעקב הממוצע בניסויים אלה נמשך 9.7 שנים. מסקנת
מטה-אנליזה זו הייתה שרמות אנדוגניות נמוכות של טסטוסטרון אמנם כרוכות בעלייה
בתמותה מסיבה כלשהי, או מ-CVE,
אך ההטרוגניות הניכרת ברמת התמותה לא אפשרה ניתוח הולם של השפעת הטיפול האקסוגני
בטסטוסטרון.   

מחקר נוסף שמצא חשיבות לאופן בו נלקח
טסטוסטרון מבחינת הסיכונים לאירועים קרדיו-וסקולאריים, התבצע במרכז גריאטרי גדול
בפלורידה על ידי Borst וחב' והתפרסם ב-BMC Medicine  בשנת
2014.
במטה אנליזה של חוקרים אלה נסקרו 35 ניסויים קליניים שכללו במקובץ 3,703 גברים
בגיל מתקדם. לא נמצאה השפעה מסכנת משמעותית על אירועים אלה כאשר כל צורות המתן של
טסטוסטרון אקסוגני נלקחו כחטיבה אחת, כאשר נמצאה אמנם עלייה של 28% באירועים
הקרדיו-וסקולאריים אך ללא משמעות סטטיסטית (p=0.34).
אך כאשר נבחנה השפעת הטסטוסטרון שניתן בצורות שונות באופן נפרד, נמצא שמתן ההורמון
באופן פומי הגדיל משמעותית את הסיכון לאירועים המדוברים (עליה של 120%, p=0.015), בה בשעה שמתן טסטוסטרון בהזרקה לשריר
הפחיתה את הסיכון ב-34%, או שטסטוסטרון ניתן באופן עורי אם על ידי הדבקת דיסקית או
במריחת ג'ל המכילים את ההורמון, כאן אמנם נרשמה עליה באירועים הלא רצויים אך ללא
משמעות סטטיסטית (p=0.48).

גם קבוצת החוקרים הבלגית של Ruige וחב' שבחנה את השפעת מתן טסטוסטרון על
המערכת הקרדיו-וסקולארית, דווחה בשנת 2013 ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism על בחינתם של ניסויים קליניים
שנערכו בין השנים 1970-2013.
מסקנת מחקר סריקה זה היא שלמרות שרמה אנדוגנית נמוכה של טסטוסטרון נכרכה עם יתר
לחץ-דם, דיסליפידמיה, טרשת עורקים, הפרעות קצב, פקקת, פגיעה בתפקוד האנדותל,
ובתפקוד חדר הלב השמאלי, אין מסקנה חד משמעית, מכל הניסויים בהם טופלו אנשים עם
חסר בהורמון כדי להחזיר את רמתו לתחום הנורמה.
למרות אי הוודאות וההטרוגניות הגדולה במסקנות של ניסויים קליניים רבים, החליט ה-FDA ביוני 2014, כמו גם הגוף המקביל הידוע כ-Health Canada, לדרוש הטבעת תווית על כל תכשירי טסטוסטרון
המאושרים לשימוש, עליה יסוכם המידע עכל הסיכון לפקקת תסחיפית וורידית כתוצאה
אפשרית של צריכת ההורמון.
מאז ההתייחסות של ה-FDA לאפשרות זו, התפרסמה
מטה-אנליזה קטנה יחסית על ידי Xu
ו-Schooling שמצאה עלייה קטנה בסיכון
לפקקת תסחיפית וורידית בטיפול בטסטוסטרון, אם כי 2 מחקרים אחרים של Sharma וחב' ב-Chest
משנת 2016,
ו-Baillageon וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2015 לא מצאו עלייה
כזו.

Martinez וחבריו במחקרם ב-British Medical Journal   משנת 2016, החליטו לבחון באופן
מדוקדק יותר את ההתרחשות של פקקת תסחיפית תוך פרקי זמן שונים לאחר תחילת הטיפול
בטסטוסטרון.
הניסוי שאב נתוניו מתעודות רפואיות של 2.92 מיליון גברים שהיו מאושפזים בבתי חולים
בפרנקפורט-גרמניה, לונדון, סידני, מונטריאול, ובסך הכול המשתתפים בניסוי רב לאומי
זה, ייצגו 12.1 מיליון שנות מעקב אחר תוצאות הטיפול באדם. במשך שנות מעקב אלו
נרשמו בסך הכול ב-19,246 משתתפים מקרים של פקקת תסחיפית: מתוכם 8,394 מקרים של DVT או פקקת ורידים עמוקים, ו-10,787 מקרים של
תסחיפי פקקת לריאות (PW), וכן עוד 85 מקרי VTE
בלתי אופייניים.

המטה-אנליזה הזאת כללה גם 909,530 משתתפים
בקבוצת ביקורת תואמת-גיל של אנשים בריאים שלא עברו אירועי פקקת או תסחיפי-פקקת
במערכת הוורידית שלהם. התקופה בה נאספו נתונים אלה הייתה בין השנים 2001-2013.
ניתוח הנתונים התייחס ל-3 קבוצות נוטלי טסטוסטרון:
1) אלה המטופלים בהווה שחולקו ל-2 תת-קבוצות: לאלה שנטלו טסטוסטרון פחות מ-6
חודשים, ולאלה שנטלו את ההורמון למשך למעלה מ-6 חודשים;
2) אלה שטופלו לאחרונה אך לא בהווה;
3) אלה שלא נטלו טסטוסטרון בשנתיים האחרונות.

תוצאות סקירה זו היו כדלקמן: היחס המשוקלל
של התרחשות תסחיף פקקתי ורידי בין אלה הנוטלים בהווה טסטוסטרון חלופי לבין אלה
שכלל לא צרכו אותו הוא 1.25, דהיינו עליה של 25% בסיכון לאירוע הוורידי האמור.
בששת החודשים הראשונים של נטילת טסטוסטרון, העלייה בסיכון זה נמצאה כ-63%, דהיינו
תוספת של 10 מקרים נוספים של VTE
ל-ממוצע של 15.8 מקרים לכל 10,000 שנות חיים בקבוצת הביקורת של אלה שאינם צורכים
טסטוסטרון חלופי.
אך למרבה ההפתעה, כאשר נבדקו אלה שטופלו בטסטוסטרון מעל 6 חודשים ירד הסיכון ללקות
ב-VTE לאותו אחוז סיכון של
קבוצת הביקורת הנמנעת מטסטוסטרון, כלומר 0% של סיכון עודף.
נתון לא פחות מפתיע הוא שנמצא שאחרי הפסקת צריכת טסטוסטרון פחת הסיכון ללקות ב-VTE ב-32%, גם זאת בהשוואה לאלה שמעולם לא
צרכו טסטוסטרון (תרשים למטה).

הסיכון המוגבר ללקות ב-VTE ב-6 חודשי הטיפול הראשונים בהורמון, נמצא גם
באלה עם היפו-גונאדיזם פתולוגי (אצלם הסיכון עלה ב-52%, וגם באלה ללא
היפו-גונאדיזם בהם הסיכון עלה ב-6 חודשי הטיפול הראשונים ב-88%.
כמו כן נמצא שהסיכון ל-VTE גדל בששת חודשי הטיפול
הראשונים בטסטוסטרון ב41% באלה עם גורם סיכון ידוע של מחלה קרדיו-וסקולארית, ואילו
באלה ללא גורם סיכון כזה, עלה הסיכון ל-VTE
ב-91% באלה ללא כל גורם סיכון ידוע.

לסיכום, השאלה סביב השפעת טיפול חלופי
בטסטוסטרון, בהקשר של תופעות לוואי חמורות נותרת שאלה פתוחה. אך אולי
הערך המוסף של מספר ניתוחים אחרונים של תוצאות ניסויים קליניים המנסים לכרוך את
הטיפול בטסטוסטרון עם אירועים קרדיו-וסקולאריים, מקנה חשיבות רבה הן לאופן בו נלקח
טסטוסטרון (פומית, הזרקה תת-עורית או הזרקה תוך-שרירית), והן לפרק הזמן בו נמדדת
פעילות ההורמון (ב-6 חודשי הצריכה הראשונים, או בהמשך).
נתונים אלה של מועד הבדיקה הרפואית ביחס למשך נטילת ההורמון, וצורת החדרתו לגוף,
נראים לכאורה "טכניים" ומתברר שהם משמעותיים לבירור השפעת ההורמון על
אירוע ורידי פקקתי-תסחיפי.

אך מעבר לנתונים אלה יש לזכור שההחלטה
לצרוך טסטוסטרון לפרקי זמן ארוכים, אינה פשוטה כלל ועיקר. הורמון אנדרוגני זה הוא
בעל פעילויות גופניות נרחבות שלא תמיד יש לנו שליטה עליהן.
הדבר מזכיר במקצת את הנושא השנוי במחלוקת של HRT או ההורמונאלי החלופי שניתן לנשים בגיל
המעבר כדי לפצות אותן על החסר באסטרוגנים במעבר לגיל חידלון הווסת. כזכור, טיפול
זה הופסק, למרות שהוא הקל בהרבה על תסמונות גיל המעבר כגלי חום, יובש בנרתיק ועוד.
אך הסתבר שטיפול הורמונאלי משלים זה לנשים, אמנם הביא להקלה בתסמיני גיל המעבר, אך
גרם לנזקים אחרים לגוף האישה. 
גופנו נוהג באופן הרצוי לו כפי שנקבע לאורך מיליוני שנים בהם האבולוציה קבעה מה
טוב לו. טיפולים הורמונאליים משנים מאזנים פיזיולוגיים בגוף, ועל כך יש לתת את
הדעת.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.