טסטוסטרון והלב.

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

דומה שאין הורמון הנכרך יותר עם גבריוּת מאשר טסטוסטרון. הוא אחראי לקולו העמוק של הגבר, הוא משפיע על העלאת מסת השרירים, ומשחק תפקיד בחוזק העצמות של הגבר.

טסטוסטרון אף מעודד ייצורן  של כדוריות דם אדומות במח העצם, ובעת ובעונה אחת משחק תפקיד חשוב, בעיצוב ההתנהגות הגברית: הוא תורם לאגרסיביות של הגבר, וחיוני לדחף המיני שלו. הטסטוסטרון חיוני לזקפה תקינה, הוא מעודד את שגשוג אברי המין בתקופת הבחרות של הגבר, ואחראי ליצירת תאי-זרע לאורך כל חייו הבוגרים.

למרות שטסטוסטרון פועל ישירות על רקמות רבות בגוף, אחדות מפעילויותיו הפחות רצויות מתרחשות דווקא על ידי הורמון נגזר של טסטוסטרון, הידוע כ-DHT או dihydrotestosterone.

DHT פועל ומשפיע על העור, כאשר לעתים הוא גורם להופעת חטטת הפנים acne, וכן פועל DHT על זקיקי השיער, באופן שהוא אחראי לשעירות החזה מחד, אך גם להתקרחות מאידך גיסא. אך אולי חשוב יותר ש-DHT משפיע על בלוטת הערמונית, בכך שהוא מעודד גידולן של תאי בלוטה זו בשנים של ההתבגרות המינית, אך גם תורם לשגשוג השפיר אם כי הבלתי אהוד של בלוטה זו בגברים בגיל המתקדם, ואף משפיע על התרחשות סרטן הערמונית בקשישים רבים.

בהשתייכו למשפחת ההורמונים האנדרוגניים (ביטוי לקוח מיוונית ומשמעותו “עושה גבר”), טסטוסטרון הוא ללא ספק הורמון זִכרי השולט והמשפיע על מערכות גוף רבות, כאשר מחקרים חדשים מצביעים על השפעותיו שלא היו ידועות בעבר, על הלב, על מערכת כלי הדם ועל המטבוליזם של הגוף בכללותו.

למרות שקשר ישיר ומיידי בין טסטוסטרון ומחלות לב עדיין לא הודגם, שנים רבות נחשד קיומו של קשר כזה.

החוליה המקשרת לכאורה בין טסטוסטרון לבריאות הלב ניתנת להסבר בדרך הבאה: לגברים רמת טסטוסטרון גבוהה בהרבה מזו של נשים, ומחלת לב בגברים מתפתחת בממוצע כ-10 שנים לפני שהיא פוגעת בנשים.

כמו תאי שריר אחרים, תאי הלב מכילים קולטנים (רצפטורים) הקושרים הורמונים זכריים. כאשר מזריקים טסטוסטרון לחיות מעבדה, הן מפתחות לבבות מוגדלים. ספורטאים הנוטלים באופן לא-מושכל טסטוסטרון וסטרואידים אנדרוגניים אחרים כדי לשפר ביצועיהם, בדרך כלל לוקים בהמשך ביתר לחץ-דם, בהתקפי-לב ובאירועי שבץ מוחי. במינונים גבוהים יש לטסטוסטרון השפעה שלילית על גורמי הסיכון הקרדיאליים, כולל הפחתת רמת הכולסטרול “הטוב”- HDL.

העובדה שרמות גבוהות מדי של טסטוסטרון עלולות לפגוע בלב ובכלי הדם, אין פירושה בהכרח שרמות פיסיולוגיות של טסטוסטרון גורמות לנזק דומה. למעשה, מחקרים חדשים קוראים תגר על הדוֹגמוֹת הוותיקות הללו.

אכן, כמו שקשה לעתים לייחס תחלואות לב לאחת או יותר מגורמי הסיכון המסורתיים כמו סיפור משפחתי, גיל, מין, לחץ-דם, רמת כולסטרול, רמת סוכר, השמנת-יתר, עישון, חוסר בפעילות גופנית ומצב נפשי ירוד, כן קשה לייחס לטסטוסטרון נגיעה לתחלואי הלב.

הסיבה העיקרית לקושי להעריך האם לטסטוסטרון יש השפעה על ביצועי הלב ותחלואיו, נובעת בין היתר מהעובדה שלהורמון זה יש בדם טווח ריכוזים נורמאלי רחב במיוחד, הנע בין 2.7 ל-10.7 מיקרוגרם לליטר.

רמות טסטוסטרון משתנות בנסיוב במשך היום, כאשר רמות השיא נרשמות בשעות הבוקר המוקדמות. טסטוסטרון נע בדם בשלוש צורות שונות: כהורמון חופשי, כהורמון קשור בחוזקה לנשׂא חלבוני הידוע כ-SHBG אוsex hormone-binding globulin , או כהורמון הקשור באופן רופף יותר לחלבון אלבומין.

רמות טסטוסטרון משתנות בדם במרוצת החיים, כאשר סך ההורמון פוחת מדי שנה ברמתו ב-1% החל מגיל 40 לערך.

לעומת זאת טסטוסטרון החופשי וזה הקשור ברפיון לאלבומין, מה שקורי במקובץ “טסטוסטרון זמין”, מאבד כל שנה כמעט 2% מרמתו בדם.

בעוד שניתן להגביר מעט את רמת הטסטוסטרון על ידי פעילות גופנית סדירה, רמות טסטוסטרטון נמוכות יותר באנשים שמנים, בייחוד באלה עם השמנה בטנית. חלק מהטסטוסטרטון בגברים עובר הסבה להורמון האסטרוגני estradiol, שיש לו השפעה על תפקוד כלי הדם ועל המטבוליזם בכלל בשני המינים.

 כאשר מנסים להבין את הקשר ההורמונאלי-מטבולי בין פעילות טסטוסטרון ופעולת הלב, עומדת בפני החוקרים השאלה האם מוטב לחקור סוגיה זו בגברים עם רמות טסטוסטרון תקינות או דווקא באלה עם חסר בהורמון (מצב הידוע כהיפּוֹ-גונאדיזם), הנוצר או עקב נסיבות טבעיות של גיל מתקדם או שהוא תוצאה של טיפול להפחתת רמת האנדרוגנים בגברים עם סרטן הערמונית. יתרה מזאת, גם אם תוצאות מחקרים אלה מרמזות לכך שטסטוסטרון אמנם עשוי לסייע ללב, אין הדבר פשוט כלל ועיקר להמליץ על טיפול במתן טסטוסטרון, בשל השפעת טיפול זה על יתר אברי הגוף.

טסטוסטרון וגורמי סיכון למחלת-לב:

ברמות גבוהות, הורמונים זכריים (אנדרוגנים) נוטים להעלות את רמת הכולסטרול “הרע” (LDL) ולהפחית את  רמת הכוסטרול “הטוב” (HDL). אלו הן חלק מהתכונות של טסטוסטרון שתרמו לדימויו השלילי במידת מה.

אך בנסיבות אחרות המצב מאוד שונה: בגברים עם סרטן ערמונית המטופלים להפחתת רמת האנדרוגנים, רמת הטסטוסטרון צונחת כמעט לאפס, וכאשר מצב זה מתרחש רמות הכולסטרול שלהם עולות.

גם בתחום הריכוזים הנורמאלי של הורמון זה, כאשר רמות טסטוסטרון נמוכות מאוד, רמות הכולסטרול הן הגבוהות ביותר. רופאים מ-Mayo Clinic במינסוטה, סקרו לאחרונה 30 ניסויים קליניים בהם טופלו חולים בטסטוסטרון, אך לא מצאו כל השפעה של טיפול זה על רמות כולסטרול, לטוב או לרע.

סוכרת היא גורם סיכון נכבד אחר למחלות לב, וידוע שטיפול להפחתת אנדרוגנים גורם למצב של עמידות לאינסולין, ומגביר את הסיכון לסוכרת.

השמנת-יתר אף היא מגבירה את הסיכון לסוכרת ולמחלת לב. גברים עם רמת טסטוסטרון נמוכות הם בדרך כלל יותר שמנים, ואף בעלי נטייה גדולה יותר להשמנה בטנית, מה שאף יותר מזיק ממצבם של גברים עם רמות טסטוסטרון גבוהות, אך כיון שהשמנת-יתר עצמה מפחיתה את רמת טסטוסטרון, לא ברור מה הסיבה ומהו המסובב? נכון להיום אין כל ראיות לקשר בין טסטוסטרון ויתר לחץ-דם, או לסמני דלקת כמו CRP.

טיפול במתן טסטוסטרון ותפקוד קרדיו-וסקולארי:

כאמור רמות נמוכות של טסטוסטרון נכרכו עם גורמי סיכון שונים למחלת לב, אך אין בכך להוכיח שרמות נמוכות של הורמון זה אכן קשורות למחלת לב.

אכן, מספר קטן יחסית של מחקרים יחסי קצרי טווח במשך המעקב פורסמו עד כה, ותוצאותיהם לא היו חד-ערכיות. כלי-דם ושרירי הלב המכילים קולטנים לטסטוסטרון, וידוע שבגברים העוברים טיפול להפחתת הורמונים אנדרוגניים, דופן העורקים הופכת להיות קשיחה יותר.

לעומתם, בגברים עם טרשת עורקים ורמות טסטוסטרון תקינות, מתן טסטוסטרון לטווח זמן קצר, משפר את משפר את פעילות כלי הדם ואת זרימת הדם בעורקים אלה.

אם אמנם טסטוסטרון מסייע להרחבת כלי-דם, היה צפוי שהוא יוכל לסייע לגברים עם תעוקת החזה (אנגינה פקטוריס).

ניסוי משנת 2000 בחן 46 גברים עם תעוקת חזה יציבה אשר רמת טסטוסטרון בדמם הייתה נמוכה, ואשר טופלו משך 12 שבועות עם דיסקית טסטוסטרון שמצמידים לעור, בהשוואה לקבוצת מטופלי פלצבו. כל אחד ממשתתפי הניסוי עבר מבחן מאמץ סטנדרטי לפני תחילת הטיפול ואחריו, ונמצא שאלה שטופלו בטסטוסטרון הדגימו עמידות לתרגיל בתנאי מאמץ בסוף תקופת הטיפול שהייתה משופרת בהשוואה לקבוצת הפלצבו, אך ההבדל היה זעום והסתכם ברווח של 26 שניות בלבד.

מחקר דומה משנת 2004 הִשווה את תוצאות הזרקת טסטוסטרון או פלצבו בגברים עם תעוקת החזה  ורמות טסטוסטרון נמוכות. חודש של טיפול כזה הביא לרווח של 74 שניות במבחן המאמץ לעומת מטופלי פלצבו, וזאת מבלי לשנות את ערכי HDL ו-LDL.

בניסוי אחר משנת 2004, 20 מטופלים עם אי-ספיקת לב טופלו בהזרקות של טסטוסטרון או פלצבו. לאחר 12 שבועות של טיפול, טסטוסטרון הביא לעלייה של 33% במרחק אותו בגברים המטופלים היו מסוגלים לצעוד על הליכון משופע (treadmill) וכן לירידה בתסמינים. בניסוי משנת 2008, ניתן טסטוסטרון באופן פומי במקביל לפלצבו ל-22 גברים עם רמות הורמון נמוכות.

טיפול זה הביא לשפיעה טובה יותר של דם ללב, כתוצאה מהרחבת העורקים הכליליים, כל זמן שעורקים אלה היו בריאים, אך לא כאשר הם היו חסומים באופן חלקי. טסטוסטרון בטיפול זה הגביר את כיווץ שריר הלב. יחד עם זאת, טיפול זה לא הקל בכאבים של תעוקת החזה, והוא אמנם הוריד את רמת הכולסטרול “הטוב”-HDL. 

עוד 4 ניסויים קטנים בהיקפם בחנו את השפעת טסטוסטרון בגברים עם מחלת לב לגבי יכולת התרגול שלהם בהליכון משופע, וניסויים אלה אמנם רמזו לשיפור קל בתרגול במאמץ. אך ניסויים אלה כאמור נערכו במתכונת משתתפים מצומצמת. חוקרים ב-Mayo Clinic, בחנו 30 ניסויים קליניים בהם פעילות טסטוסטרון הושוותה לפלצבו, ורק 6 מתוכם בחנו השפעת הורמון זה בשיפור הסיכון לאירועי לב. בכל ששת הניסויים הקליניים הללו, נסקרו במקובץ 147 גברים מטופלי פלצבו וכן 161 גברים מטופלי טסטוסטרון, לאורך 3 שנים. מסקנת ניסויים אלה לא הצביעה על שיפור משמעותי שהביא טיפול הורמונאלי זה על שכיחות אירועי הלב, או על חומרתם.

הויכוח הבלתי פוסק לגבי יעילות הטיפול המשלים בטסטוסטרון:

מחלת לב היא האויב הקטלני ביותר של הגבר המערבי, אך רוב הגברים הנוטלים טסטוסטרון כטיפול משלים עושים זאת לטפל במצוקות גוף אחרות. חסר טסטוסטרון משפיע על בערך 6% מהגברים בארה”ב, רובם בקבוצת הגיל המתקדם.

למרות שתופעת חסר זו יחסית שכיחה, היא עדיין בלתי מאובחנת במקרים רבים. על פי הערכות עדכניות, רק 12% מהגברים עם חסר אנדרוגנים אמנם מטופלים בהקשר זה. המומחים אינם ממליצים מדידה שגרתית בשאלה של חסר בטסטוסטרון, אך בדיקה זו עשויה להיות רלבנטית כאשר גבר חש בתסמינים הבאים: ירידה תלולה בדחף המיני, אוסטאופורוזיס, גלי-חום והזעה לילית (כן, גם בגברים!) ובעיות של פוריות נמוכה במובן של ספירת זרע ודומיה. בעיות אחרות שעלולות להיות נכרכות עם חסר טסטוסטרון הן איבוד גובה, איבוד מסת שריר, עייפות או רדימוּת, דיכאון, אנמיה, הגדלת חזה, איבוד שיער החזה או הידלדלות שיער הפנים והצטמקות אשכים.

אם אתם נדרשים למדוד את רמת טסטוסטרון בדמכם, רצוי שהדם יילקח בין השעות 0700 ו-1000. כיוון שטווח הנורמה של ריכוזי טסטוסטרון הוא כה רחב, כיצד תדעו האם רמת ההורמון בדמכם תקינה?

אם סך הכולסטרול הנמדד נמצא מעל 3.0 מיקרוגרם לליטר, סביר להניח שרמת הטסטוסטרון החופשי שלכם הוא מעל 50 ננוגרם לליטר, וכן שרמת הטסטוסטרון הזמין שלכם היא מעל 1.5 מיקרוגרם לליטר, מה ששולל חסר בהורמון.

אך גם אם רמת הטסטוסטרון שלכם נמוכה, כדאי להמתין ולחזור על הבדיקה לאחר שבועות אחדים, שכן נמצא במחקרים רבים שהתנודתיות ברמת הורמון זה היא לעתים גדולה.

הסיבות לחסר טסטוסטרון כוללות כשל של האשכים ליצרו מסיבות גנטיות, מחלה נגיפית כחזרת, טראומה חמורה, אלכוהוליזם, וטיפול כימותרפי או הקרנות במצבים ממאירים. יתכן אף שהבעיה מקורה בבלוטת יותרת המוח-ההיפופיזה, כגון גידולים בבלוטה זו שהם ברובם שפירים, חבלה לראש, או ניתוחי ראש. לעתים תרופות שונות עלולות להשפיע על הפחתת רמת טסטוסטרון, תת-תזונה, או מחלות כרוניות שונות.

גברים הסובלים מהיפוגונאדיזם אמורים לקבל טיפול משלים בטסטוסטרון.

יוצאי דופן לקביעה זו הם מטופלים הסובלים מסרטן הערמונית או סרטן השד (בגברים!), אלה עם רמות גבוהות אם כי בלתי מוסברות של PSA, שגשוג שפיר של הערמונית, אלה עם רמות גבוהות במיוחד של כדוריות דם אדומות בדמם, אלה עם הפסקות נשימה בשינה (sleep apnea), אלה שעברו התקף-לב ארו אירוע שבץ מוחי, וכן אלה עם כשל לב כרוני.

פעם טיפול בטסטוסטרון ניתן בהזרקות, אך כיום הטיפול המקובל הוא הצמדת דיסקית לעור (שמות מותג Testoderm וכן Androderm), במריחת ג’ל (Testim וכן AndroGel), או טבליות למציצה (Striant), כולן עם מרשם רופא.

על פי ה-FDA, כ-250,000 גברים אמריקנים מטופלים בטסטוסטרון בשל היפוגונאדיזם. אך נראה שהטסטוסטרון נעשה פופולארי לאחרונה מסיבות אחרות, באופן שבשנת 2002 נרשמו בארה”ב כמעט 2 מיליון מרשמים למוצרי הורמון זה והמספרים בקו עליה תלול.

כאשר השנים מצטברות והולכות, גברים מאבדים ממסת השריר ומצפיפות העצם, יש ירידה ברמת הכדוריות האדומות בדם, דעיכה בתשוקה המינית, במצב הרוח, באנרגיה, בזיכרון, אך דווקא עלייה בשומני הגוף.

בתיאוריה לפחות, טסטוסטרון עשוי לשפר את הממצאים המדכאים הללו. אך יתרונות תיאורטיים אלה חייבים להישקל כנגד הסיכונים התיאורטיים.

הסיכונים ארוכי הטווח של טיפול בטסטוסטרון כולל הגברת הסיכון לסרטן הערמונית, או אפילו רק להגדלה שפירה ומטרידה שחל הבלוטה.

סיכונים נוספים מטיפול הורמונאלי זה כוללים עודף ניכר של כדוריות אדומות העלולות לגרום להגדלת סמיכוּת הדם (polycytemia), קוצר נשימה בשינה, הגדלה שפירה של שדי הגבר (גינקומסטיה), חטטת הפנים (אקנה), ואף מחלת כבד.

עד היום קיים חוסר ודאות האם יתרונות טיפול בטסטוסטרון במקרים שאינם קשורים להיפוגונאדיזם שקולים כנגד חסרונותיו.

מחקר מצומצם בהיקפו שהתפרסם לאחרונה מצא ב-81 גברים בגיל ממוצע של 57, שהיו ברמות חסר של הורמון זה, ש-36 חודשים של טיפול משלים בטסטוסטרון הביאו אמנם לשיפור סובייקטיבי בתסמינים שונים, ואף הפחית את רמת כולסטרול בממוצע מ-204 ל-167 מיליגרם לדציליטר, אך יחד עם זאת ב-5% מתוכם אובחן סרטן הערמונית לאחר טיפול בטסטוסטרון של 33 חודש בממוצע. לא ניתן להתעלם מאחוז יחסית גבוה זה!

גברים בגיל המתקדם שגאוותם על זקפתם “כבר לא מה שהייתה”, טופלים את האשמה ברמות טסטוסטרון הדועכות. אך האם הם צודקים?

סקר נרחב באזור בוסטון שכלל 625 גברים שנבחרו באקראי מקרב גילאי 40 עד 70 שנה, מצאה ש-44% מתוכם סבלו מאי-תפקוד מתון עד חמור בתפקודם המיני, אך לא נמצא קשר בין זה לבין רמות טסטוסטרון שלהם.

גם רופאים אוסטרליים תקפו שאלה זו על ידי שמדדו רמות טסטוסטרון בקרב 1,455 גברים שהגיעו למרפאה בגין תפקוד מיני לקוי.

נמצא שרק 6% מתוכם היו בעלי רמות טסטוסטרון נמוכות. נראה שבעיות בתפקוד מיני נובעות יותר מתחלואה קרדיו-וסקולארית, מסוכרת, מסיבות פסיכולוגיות או מתופעות לוואי של תרופות שונות, ופחות מחסר טסטוסטרון.

כאמור, רמת טסטוסטרון דועכת בגברים עם הגיל, אך מחקר משנת 2007 הצביע על כך שהחל משנת 1987, רמות טסטוסטרון נפלו בגברים אמריקנים ללא קשר לגילם, באופן שרמת הורמון זה שנמדדה במספר גדול של בני 65 שנה שם בשנת 2002 הייתה נמוכה ב-15% מרמת ההורמון בבני-65 שנה שנמדדה בשנת 1987. אף זו סוגיה הקשורה בטסטוסטרון שאין לה הסבר מיידי.

לסיכום, נראה שרב הספק על הוודאי בכל הקשור להשפעת טסטוסטרון על בריאות כלי הדם והלב, ואפילו הקשר שלו לסוגיות של אי-תפקוד מיני אינו כה פשוט. 

העצה הטובה ביותר לגברים במחצית שנותיהם, לשמור על ליבם ועל בריאותם על ידי שיפור הסטאטוס של גורמי הסיכון האחרים. טפלו ברמת הכולסטרול, בלחץ הדם, בסוכרת, בהשמנת היתר, וכמו כן הגבירו את הפעילות הגופנית והימנעו מעישון.

אכילה נכונה ולא גרגרנית ופעילות גופנית סדירה, טובים למסת השרירים ולחוזק העצמות, משפרים את הזיכרון, את מצב הרוח, ומאטים את תהליך ההזדקנות.

טסטוסטרון הוא אמנם ההורמון “העושה” את הגבר, אך משטר חיים בריאים עושה אותו בריא!    

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע