טסטוסטרון – הורמון שהשפעתו כה רבה על הגוף ועל הנפש. מתי יש מחסור, למה הוא גורם והאם מומלץ לקבל טיפול משלים

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 ייצור ההורמון טסטוסטרון בגוף הוא תוצאה של רצף מורכב של מהלכים בחלקי גוף שונים בתכלית. הכול מתחיל במוח, בו היפּותאלאמוס מייצר הורמון הידוע כ-GnRH או gonadotropin-releasing hormone הידוע גם כ-LHRH או Luteinizing-hormone releasing hormone.

ה-GnRH אינו צריך לנדוד רחוק מדי כדי להשפיע במרחבי הגוף, כפי שאנו מצפים בדרך כלל מהורמון, אלא משפיע על בלוטה קרובה במוח, על ההיפופיזה או ה-pituitary gland. הבלוטה האחרונה מגיבה להשפעת GnRH, ומפרישה שני הורמונים: ה-FSH או follicle stimulating hormone וכן את ה-LH או ה-luteinizing hormone. אמנם, שני ההורמונים האחרונים זכו לשמותיהם על פי השפעתם על השחלות באישה, אך חשיבותם לא פחות קטנה בכל הנוגע למערכת המין הגברית: הם פועלים על האשכים באופן ש-LH מגרה יצירת טסטוסטרון ואילו FSH הפועל במשותף עם טסטוסטרון, משרה את יצירת תאי הזרע.

טסטוסטרון מיוצר בתאי Leydig של האשכים. נקודת המוצא לסינתזה של טסטוסטרון, הוא דווקא כולסטרול, אותו חומר הטבוע בתודעתנו כקשור להשפעות שליליות על כלי הדם והלב בהיותו מוגבר בדם, הוא חומר גלם קריטי כאבן בנייה של כל הורמוני המין, הגבריים וגם הנשיים. לאחר מספר שלבי-ביניים, כולסטרול הופך לחומר הביניים androstenedione ההופך מהר לטסטוסטרון.

לטסטוסטרון השפעות רבות על האנטומיה של הגבר ועל חילוף החומרים שלו. הוא קובע לדוגמה שקולו של הגבר עמוק ונמוך, שמסת השרירים שלו גדולה, ושעצמותיו ארוכות. טסטוסטרון מעודד יצירת כדוריות דם אדומות במוח העצם. הורמון זה הוא בעל תפקיד חשוב, אם כי לא מובן באופן מלא, בהשפעה על "ההתנהגות הגברית": טסטוסטרון תורם לאגרסיביות, הוא חיוני לדחף המיני (libido) של הגבר, כמו גם לזקפה ולביצועים המיניים של הגבר.

טסטוסטרון מעודד את ההתפתחות של אברי המין בעת ההתבגרות, והוא אחראי ליצירת תאי הזרע כל החיים. לבסוף, טסטוסטרון משפיע על חילוף החומרים של כולסטרול, אם כי עדיין לא ברור כיצד התכונה האחרונה של טסטוסטרון משפיעה על הבריאות.    

למרות שטסטוסטרון פועל ישירות על מספר רקמות, אחדות מהשפעותיו הפחות רצויות, מתרחשות רק כאשר הוא הופך לאנדרוגן אחר, DHT או dihydrotestosterone . נגזרת זו של טסטוסטרון, פועלת על העור, כאשר לעתים היא גורמת להופעת acne, וכן על זקיקי השיער באופן שהיא גורמת להתקרחות ומנגד להופעת שעירות יתר על החזה. אך חמורה מכך היא השפעת DHT בגדילת ושגשוג תאי בלוטת הערמונית. במבוגרים נוצרת גדילה תקינה של בלוטת הערמונית, אך בגברים מבוגרים יותר, השפעת DHT היא בהופעת שגשוג שפיר של הערמונית (BPH או היפרפלזיה), וכך גדֵל הסיכון לסרטן הערמונית.

בערך 95% של הטסטוסטרון בגבר, נוצרים באשכים, וזאת תחת הפיקוח של ההורמון  LH. שאר 5% נוצרים בבלוטות האדרנל של הגבר. גם נשים מייצרות טסטוסטרון בבלוטות האדרנל.

בשני המינים ייצור טסטוסטרון בבלוטת האדרנל, אינו תלוי בהורמונים LH ו-FSH, ובשני המינים קוֹדְמָן (precursor) חשוב של טסטוסטרון הוא ההורמון DHEA או dehydroepiandrosterone, ההופך להיות פופולארי היום כתוסף ללא מרשם רופא. עוד "סיבוך" מעניין של טסטוסטרון, שהוא יכול על ידי ארומטיזציה להפוך לאסטרוגן, estardiol, וזאת בעזרת האנזים aromatase. רוב המעבר האחרון מתרחש בתאי שומן, וזו גם הסיבה מדוע בנשים ובגברים שמנים מוצאים רמות אסטרוגן גבוהות יותר מאשר בנשים וגברים רזים.

כיצד משתנה פעילות טסטוסטרון עם הגיל? בגברים מתחילה יצירת הורמון זה בגיל צעיר מאוד, בדרך כלל כבר בתחילת השבוע השביעי של התפתחות העובר, נשארת גבוהה יחסית לאורך כל התפתחות העובר, ונופלת ממש לפני הלידה. בין הגילים 3 ו-6 חודשים נרשמת עליה ברמת טסטוסטרון, אך זו שוב צונחת בגיל שנה לערך. בגיל שבין 6 עד 8 שנים, חלה עלייה ביצור טסטוסטרון, המעודדת זינוק קל וזמני בהתפתחות הגופנית, אך עדיין ללא התפתחות של מערכת המין. בתחילת תקופת ההתבגרות המינית, יש עליה תלולה בפעילות ההורמונים GnRH ו-LH, המעודדת יצירת טסטוסטרון, והאחרון מעודד התפתחות עצמות ושרירים, יצירת תאי-דם אדומים, הגדלת קופסת הקול, צמיחת שיער הפנים והגוף, הגדלת אברי המין, והתעוררות התפקוד המיני ויכולת הרבייה. ברוב הגברים הצעירים, יצירת טסטוסטרון מגיעה לשיאה בגיל 17 לערך, ורמות הורמון זה נותרות ברמה זו משך 20 עד 30 שנה. בממוצע גבר צעיר בריא מייצר מדי יום כ-6 מיליגרם טסטוסטרון. 

בחלק מהגברים, רמות טסטוסטרון נותרות גבוהות משך כל חייהם, אך ברוב הגברים מתחילה דעיכה של הורמון זה בגיל 40 לערך. בניגוד לנפילה התלולה ברמת האסטרוגנים בנשים המגיע לגיל המעבר, הדעיכה ברמת טסטוסטרון בגברים הדרגתית, בערך בשיעור של 1% בשנה, עד כי בגיל 70 רמתו נמוכה בערך ב-30% מרמת השיא שלו. עדיין, רמות טסטוסטרון נותרות בתחום הנורמאלי בלפחות 75% מגברים בגיל מתקדם, וזו גם הסיבה מדוע קשישים בשנות ה-70 ואף ה-80 לחייהם עדיין פוריים מינית. זאת ועוד, מחקרים מראים שאין בהכרח קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון בגיל המתקדם ובעיות זקפה, ואין גם קשר מיידי בין רמות טסטוסטרון של הגיל המתקדם ותמותה.

מהי רמה נורמאלית של טסטוסטרון בגוף? ראשית, כמו מרכיבים רבים אחרים בנוזלי הגוף, רמת טסטוסטרון עולה ויורדת לסירוגין לאורך שעות היממה: במחזור של 24 שעות, ייצור הורמון זה גבוה ביותר בשעה 0800 ומגיע לשפל בשעה 2100. לכן, כדי שלמדידת טסטוסטרון תהיה משמעות, היא צריכה להתבצע תמיד בשעות הבוקר המוקדמות, ולעיתוי הבדיקה יש חשיבות במיוחד בגברים מבוגרים, שכן הדעיכה בייצור טסטוסטרון באחרונים תבוא לביטוי בעיקר בערכי ההורמון בבוקר, מאשר בערכי ההורמון הנמדד בדגימת דם שנלקחה בשעות אחר הצהרים המאוחרות. באדם בריא תחום ערכי  טסטוסטרון רחב יחסית והוא נע בין 270 עד 1,070 ננוגרם לדציליטר.

בתהליך ההזדקנות מתווסף סיבוך נוסף בכל הקשור לטסטוסטרון. הורמון זה נע בדם האחת משתי צורות: או בהיותו קשור לאחד משני חלבונים, או בצורתו החופשית, הבלתי קשורה. טסטוסטרון נקשר בחוזקה ל-SHBG או sex hormone binding globulin, או נקשר באופן רופף לאלבומין.

 רק טסטוסטרון בצורתו החופשית או בהיותו קשור לאלבומין, הוא פעיל ביולוגית, ומוגדר "טסטוסטרון זמין". מסתבר שדווקא בגברים קשישים גדל יחסית חלק הטסטוסטרון הקשור ל-SHBG, מכאן שגם אם סך הכול רמת הטסטוסטרון נראית סבירה, אך מתוך רמה זו נמוכה יחסית רמתו של הטסטוסטרון הזמין או הפעיל ביולוגית.

נדגים את הדברים האחרונים ברמות הטסטוסטרון בקבוצות הגיל השונות: גבר בגיל 40 עד 49 שנה, סך הטסטוסטרון שלו הוא בתחום של 252 עד 916 ננוגרם לדציליטר, מתוכם טסטוסטרון חופשי הוא 5.3 עד 26.3 והטסטוסטרון הזמין ביולוגית הוא 101 עד 499 ננוגרם לדציליטר. בגיל 50 עד 59 שנה סך הטסטוסטרון הוא 215 עד 878 ננוגרם לדציליטר, החלק החופשי 4.2 עד 22.2 והחלק הזמין ביולוגית 80 עד 420 ננוגרם לדציליטר. בגיל 60 עד 69 שנה סך ההורמון 196 עד 859, כשהחלק החופשי 3.7 עד 18.9, והחלק הזמין ביולוגית 69 עד 356 ננוגרם לדציליטר. בגיל 70 עד 79 סך הטסטוסטרון 156 עד 819 ננוגרם לדציליטר כשהחלק החופשי 2.2 עד 14.7 והחלק הזמין ביולוגית 412 עד 279 ננוגרם לדציליטר. כלומר בולט לעין כשמשווים גבר בן 45 שנה לגבר בן 75 שנה שאמנם סך הטסטוסטרון באחרון ירד בממוצע רק ב-11%, אך הירידה בהורמון הזמין ביולוגית עם הגיל היא ב-47%.  

הזכרנו למעלה כמה מהשפעותיו של טסטוסטרון על גופו של הגבר, ועיקרן כמובן השפעות המקנות לגוף הגבר את ממדיו ועוצמתו, שעירות הגוף ועובי הקול, וכמובן ההשפעה על המיניות שלו. וכמו שהגיל המתקדם נותן אותותיו בהחלשות, ברפיון וברפיסות, כמובן שיש גם דעיכה בתפקוד המנטאלי. ייתכן שהתפקוד הבולט ביותר בתחום האחרון, שהשנים המאוחרות גובות ממנו מחיר יקר במיוחד, הוא הזיכרון.

ככל שמתבגרים קשה יותר ללמוד עובדות חדשות, להפנים ולנצור נתונים, שמות, תאריכים…מפליא הוא שדווקא הזיכרון לטווח רחוק נשמר היטב, כאשר עובדות שלמדנו אותן אך לפני שעות אחדות, או אף דקות, נמחקות. כל עוד שהֵחלשוּת הזיכרון היא במנות המדודות ומוכרות, אנו מדברים על פגיעה קוגניטיבית של הגיל המתקדם. לעתים למרבה הצער, מדובר כבר בשיטיון-דמנציה.

האם יש קשר בין רמות טסטוסטרון הנופלות עם הגיל לדעיכה בזיכרון? נצטט מספר מאמרים במרוצת השנים האחרונות שעסקו בשאלה זו? ב-1999 התפרסם מחקר בו השתתפו 547 גברים בין הגילים 59 עד 89 שנה, ובו נמצא שערכי טסטוסטרון גבוהים יותר בגיל המתקדם היו ערוכים בביצועים טובים יותר במספר מבחנים של זיכרון מילולי.

מחקר משנת 2002 בקרב 407 גברים בני 51 עד 91 שנה, מצא שאלה עם רמות טסטוסטרון גבוהות יותר, השיגו ציונים גבוהים יותר בארבעה מבחני תפקוד קוגניטיבי, כולל זיכרון מילולי וחזותי. מחקר נוסף משנת 2002 הראה ש-310 גברים בגיל הממוצע של 73 שנה, בהם רמת הטסטוסטרון הזמין הייתה גבוהה יחסית השיגו את התוצאות הטובות יותר בשלושה מבחנים של תפקוד קוגניטיבי.

בשנת 2004 התפרסם דו"ח מתוך מחקר BLSA אוBaltimore Longitudinal Study of Aging, שעקב אחר 574 גברים משך 19 שנה. רמה נמוכה של טסטוסטרון חופשי, סייעה לנבא סיכון גדול יותר לפתח מחלת אלצהיימר, גם לאחר שגורמי סיכון אחרים לשיטיון נלקחו בחשבון.

עוד מחקר משנת 2004 הראה שבמדגם של 400 גברים בני 40 עד 80 שנה, רמות גבוהות של טסטוסטרון, היו כרוכות בביצועים קוגניטיביים טובים יותר בגברים בגיל המתקדם, אך לא הייתה לרמות הורמון זה כל השפעה בגיל הצעיר. בשנת 2005 התפרסם מחקר שהתבצע על 565 ותיקי מלחמת העולם ה-II, והתברר שאלה ביניהם עם רמות טסטוסטרון גבוהות בשנות הביניים שלהם (midlife), הייתה כרוכה בשימור טוב יותר של רקמת מוח ברוב חלקי המוח, אם כי לא בכולם, בגיל היותר מאוחר.   

אם אמנם רמות גבוהות של טסטוסטרון באמת נקשרות עם תפקוד שכלי משופר, האם יש חשש שטיפולים רפואיים שגורמים להפחתת רמת הורמון זה עלולים לגרום לדעיכה קוגניטיבית? ידוע טיפול להורדת רמת אנדרוגנים (androgen deprivation therapy) נחשב טיפול יעיל במקרים של סרטן ערמונית מתקדם, וכטיפול נלווה שימושי לטיפולי הקרנה במקרים של סרטן ערמונית מקומי מתקדם.

שלושה מחקרים שהתפרסמו בשנים 2005 ו-2006 כרכו טיפול זה להפחתה דרסטית ברמת טסטוסטרון עם פגיעה בביצועים במספר מבחנים קוגניטיביים. ההשפעות היו יחד עם זאת צנועות, ואין בהן כדי להרתיע גברים הזקוקים לטיפול האמור כדי להילחם באופן יעיל יותר מסרטן הערמונית, מלקבל אותו.

נשאלת השאלה האם טיפול משלים בטסטוסטרון יכול אם כך לשפר את התפקוד השכלי בגברים בריאים פיזית בגיל המתקדם, או בגברים עם פגיעה קוגניטיבית? רק מספר קטן של מחקרים קצרי-מועד בחנו סוגיה זו, ותוצאותיהם חלוקות, ואינן מצביעות על יתרונות אם בכלל של טיפול בטסטוסטרון כדי להשיג שיפור קוגניטיבי. יתרה מכך, ניסויים במעבדה מראים שרמות גבוהות של טסטוסטרון עלולות לזרז תהליך מות תאים מתוכנת, אפופטוזיס. לכן גברים לא אמורים לצרוך טסטוסטרון בטיפול משלים, או לצורך העניין כל טיפול אנדרוגני אחר לשיפור תפקוד שכלי. 

מה בדבר הקשר בין טסטוסטרון ומצב הרוח? מחקרים בשאלה זו נמצאים ממש בראשיתם. יש ביניהם המרמזים על כך שגברים עם רמות נמוכות במיוחד של טסטוסטרון כתוצאה מפעילות נמוכה של אשכיהם (hypogonadism), או לאחר טיפול של הורדת רמת האנדרוגנים, סובלים בדרך כלל משיעור גבוה יותר של אירועי דיכאון, אך לעומתם מחקרים אחרים אינם מראים זאת.

המוּרכבוּת הרבה של טיפול בטסטוסטרון להקלת מצבי דיכאון, באה לביטוי בממצא שטיפול ברמות גבוהות של טסטוסטרון עלולה אף לעודד התנהגות אגרסיבית, או כזו של נטיות לטרוף הדעת (mania). נראה אם כן שתחום זה רחוק עדיין ממסקנה מוסכמת ומקובלת.

טיפול בטסטוסטרון רצוי ומומלץ בגברים הסובלים מחסר אמיתי בהורמון זה,  וההערכה היא שבארה"ב יש כ-4-5 מיליון גברים במצב זה, אם כי רק 5% מהם מקבלים טסטוסטרון כטיפול תרופתי. חסר מובהק בטסטוסטרון מוגדר כהיפּוֹגוֹנַאדיזם, שהסיבות לו יכולות להיות בשל האשכים לייצור ההורמון על רגע גנטי, נזק שנגרם על ידי נגיף החזרת, טראומה קשה, אלכוהוליות, וכמובן טיפול כימותרפי במחלת סרטן או הקרנות. במקרים אחרים, חסר בייצור טסטוסטרון נובע מבעיות בבלוטת ההיפופיזה במוח, כגון גידולים מוחיים שפירים בדרך כלל, פגיעה טראומתית לראש, ניתוחי מוח. סיבות אחרות כוללות תרופות מסוימות, מפגעים תורשתיים, תת-תזונה מתמשכת, ומחלות כרוניות שונות.

האבחון של חסר טסטוסטרון נעשה בגברים מעל גיל 50 שנה עם סך רמת ההורמון שאינה עולה על 200 ננוגרם לדציליטר, ואז יצטרכו לעבור הערכה של תפקוד ההיפופיזה לפני שיוחל בטיפול בטסטוסטרון. גברים עם רמת ההורמון שבין 200 ו-400 ננוגרם לדציליטר, נחשבים גבוליים וצריכים לעבור מבחנים נוספים לפני ההחלטה של טיפול משלים בהורמון. עד לאחרונה, גברים שנזקקו לטיפול בטסטוסטרון קבלו אותו בזריקות אחת לשבוע עד שלושה שבועות. אך שגרה זו השתנתה לחלוטין, כאשר כעת רוב הגברים משתמשים במדבקות עוריות (skin patches) הידועות בשמות המותג Testderm וגם Androderm), או בצורת ג'ל הנמרח על העור (שמות מותג Androgel וגםTestim ) או בצורת טבליות תת-לשוניות הנמצצות ונספגות דרך אפיתל חלל הפה, וידועות כ-Striant. כל המוצרים האחרונים דורשים מרשם רופא, ובניגוד לזריקות ההורמון, הם גם יקרים יחסית. עדיין לא פותחה גלולת טסטוסטרון לבליעה.

ההערכה היא שבארה"ב כ-250 אלף גברים מקבלים טיפול בטסטוסטרון במצבי היפּוגונאדיזם. שהוא כאמור המצב היחיד בו טיפול זה מאושר. אך מסתבר שבשנת 2002 רופאים בארה"ב נתנו 1.75 מיליוני מרשמים למוצרים שונים של טסטוסטרון בעלות של 400 מיליון דולר, ומספרים אלה נמצאים בקו עליה מתמיד. מדוע כה רבים מהאמריקנים נוטלים טסטוסטרון, והאם שימוש זה מוצדק?

זיכרון אינו הנכס היחיד ההולך ודועך עם הגיל. גברים מאבדים מסת שריר, חלה ירידה ביצירת כדוריות דם אדומות, החשק המיני דועך, ומסת השומן של הגוף דווקא עולה. בתיאוריה לפחות, טיפול בטסטוסטרון היה עשוי להחליש או אפילו להסב לאחור חלק מהשינויים האחרונים תולדות הגיל המתקדם. אך לרוע המזל הידע הרפואי אינו מאפשר לנו עדיין להבין מה היתרונות של טיפול משלים בטסטוסטרון. ניסויים קליניים בהיקף גדול לא התבצעו עדיין, בעיקר כיוון שתקציב פדראלי למטרה זו אינו זמין, שהרי שולטת עדיין התחושה בממסד הרפואי, שהסיכונים בטיפול ממושך בטסטוסטרון רבים מהיתרונות שטיפול זה עשוי להעניק. 

הסיכון הרציני ביותר לטווח ארוך של טיפול בטסטוסטרון קשור לבלוטת הערמונית, הן בהתפתחות אפשרית של שגשוג שפיר של הבלוטה (BPH) והן בהגברת הסיכון לסרטן הערמונית. תופעות לוואי פוטנציאליות אחרות כוללות ייצור עודף של כדוריות אדומות, מצב הידוע כפּוֹליציטֶמיָה, בעיות של הפסקת נשימה בשינה (sleep apnea), הגדלה שפירה של החזה בגבר (gynecomastia), הופעת acne, וכן פגיעה אפשרית בכבד. לכן צריך להישמר משימוש בטסטוסטרון אלא אם כן מדובר במצב אמיתי של היפוגונאדיזם וחסר משמעותי בהורמון. כל שימוש אחר בטסטוסטרון באנשים קשישים "כמחזיר נעורים" אינו משיג כנראה את מטרותיו המוצהרות של הטיפול.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע