פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
כותב דברים אלה נוהג כבוד רב באספירין, שרבים מכנים אותו "תרופת המאה ה-20". אכן מיום שאספירין של חברת Bayer הגרמנית עלה על המדפים בשנת 1897, מספר בלתי משוער של בני-אדם על פני הכדור הזה עשו, ועדיין עושים, שימוש בתרופה לא-סטרואידלית זו למניעת דלקות, למניעת קרישת-יתר, ואף לשיכוך כאבים.
המטרה בשורות הבאות היא לבחון את יעילותו של אספירין בגישה מניעתית של שבץ-מוחי.
בדברים הבאים נתאר דו-שיח בין שני רופאים מכובדים, כל אחד בתחומו.
Chris Cannon הוא קרדיולוג ופרופסור בבית הספר לרפואה Harvard בבוסטון, ובן-שיחו הוא Graeme Hankey, נוירולוג במרכז הרפואי Gairdner ב-Perth, מערב אוסטרליה, ופרופסור לנוירולוגיה באוניברסיטת מערב אוסטרליה.
אומר Cannon שדווקא קרדיולוגים מוטרדים וחוששים ממקרים של שבץ מוחי, שהרי מקרים אלה הם פועל יוצא של מחלת כלי דם, שתוצאותיה עלולות להיות הרות-אסון בלב כמו גם במוח. לכן מניעה ראשונית של שבץ מוחי, היא נושא בהחלט רלוונטי במטופלים עם נגעים קרדיו-וסקולריים.
קריטי לנסות ולזהות חולים הנמצאים בסיכון מוגבר לשבץ, ולבחון ראיות התומכות בתרפיה נוגדת-טסיות ואספירין במיוחד, בגישות ראשונית ושניונית של מניעת שבץ.
הנוירולוג Hankey מסכם את הנֵטֶל הגלובלי של שבץ מוחי שהוא בהחלט כבד מנשוא.
בשנת 2016, נרשמו 13.7 מיליון מקרי שבץ ראשון בעולם, או במילים אחרות, 2 מקרי שבץ ראשון בכל 1,000 איש ואישה בעולם באותה שנה.
מספרי נפגעים אלה התווספו למאגר של בערך 80 מיליוני שורדים של אירועי שבץ. בערך 1 מכל 100 אנשים בעולם, עברו אירוע שבץ ושרדו אותו.
מחקר אפידמיולוגי בשנת 2016 הראה שהסיכון ללקות בשבץ במרוצת החיים, במבוגרים בגיל שמעל 25 שנה, הוא 25%. דהיינו, אחד מכל ארבעה מבוגרים יכול לצפות לאירוע שבץ בחייהם, כאשר אחד מכל חמישה או שישה מבוגרים ילקה בשבץ איסכמי, בעוד שאחד מכל 12 מבוגרים, ילקה בשבץ על רקע דימום תוך-מוחי.
שבץ, הוא בהחלט אירוע הנובע ממגוון גורמים (multi-factorial).
שבץ הוא למעשה אובדן תפקוד באזור מסוים בגוף כתוצאה אובדן תפקוד של אזור מסוים במוח, כתוצאה מכלי-דם חסום, הגורם לשבץ איסכמי של אי-ספיקה, או כתוצאה מקרע בכלי-דם מוחי הגורם לדימום מקומי.
הערכות בלתי מוגזמות קובעות שיש בערך 200 סיבות לשבץ איסכמי, ומספר קטן יותר אם כי גדול כשלעצמו של סיבות לשבץ כתוצאה מדימום.
הסיבות השכיחות ביותר לשבץ איסכמי, נעוצות במחלת כלי-דם קטנים במוח. כגון מחלת כלי-דם קטנים הנגרמת על ידי יתר לחץ-דם, הגורמת לשבץ לקוּנרי באחד מכל 6 מטופלים עם שבץ איסכמי.
אך באופן שכיח יותר, עורקים חסומים במוח הנגרמים על ידי תסחיפים (emboli) שמקורם בעורקים תרדמניים (קארוטידים) גדולים או בעורקים חולייתיים, או מהקשת האאורטית (תמונה למטה) או מהלב עצמו.
ככל שאוכלוסיית העולם הולכת ומזדקנת, אנו נתקלים ביותר מקרים של פרפור פרוזדורים.
מחלה לבבית שהולכת ותופסת מקום נכבד יותר מאשר מחלה עורקית, כסיבה מובילה של שבץ איסכמי.
בערך 75-85% של מקרי השבץ הם איסכמיים, בתלות באוכלוסיות השונות.
רוב מקרי השבץ מיוחסים לעשרה גורמי-סיכון הניתנים לשליטה ולשינוי.
גורם הסיכון העיקרי לשבץ הוא יתר לחץ-דם, כאשר פרפור פרוזדורים, וגורמים אחרים לאפוקליפסה של שבץ הם באופן מסורתי סוכרת, רמת ליפידים גבוהה בדם, מיעוט פעילות גופנית, יחס גבוה בין היקף הבטן להיקף הירכיים, עישון ושתיית אלכוהול מופרזת.
כל גורמי הסיכון האחרונים ניתנים לשליטה, לשינוי ולתיקון. אך שני גורמי סיכון לשבץ שאין לנו שליטה עליהם הם העלייה בגיל, וממוצע ההכנסה לנפש הקובע את היכולת להיעזר בפיקוח ובטיפול רפואי משופר.
בניסיון לצפות מראש גורמי סיכון לשבץ, יש כמובן להתייחס להיסטוריה של מקרי שבץ במשפחה, ובעיקר לתחלואה קרדיו-וסקולרית בגיל צעיר בבני משפחה מדרגה ראשונה.
גם שיקולי אתניים הם בעלי חשיבות בהערכת הסיכון לשבץ, רמת lipoprotein (a), רמת טריגליצריגים ורמת apo B, וכמובן תפקוד הכליות שהוא חשוב ביותר כמנבא של שני סוגי השבץ, האיסכמי וזה הנגרם מדימום מוחי.
יתרה מכך, גם בדיקות הדמיה הפכו חיוניות ביותר: הניסיון לדמות הסתיידות של עורקים כליליים, כמו גם את מבנה העורקים הקארוטידיים לא רק בהקשר של ההיצרות (stenosis) שלהם, אלא גם בהקשר של יצירת רבדים (plaques) בעורקים אלה. ביצוע בדיקת MRI של המוח, יכולה לגלות ברגישות מאוד גבוהה אוטמים מוחיים "שקטים" בעיקר בכלי-דם קטנים, כמו גם דימומים מוחיים זעירים, מה שעלול למנוע טיפול בתכשירים נוגדי-טסיות.
על פי Cannon, למרבה אי מזל 70% מהמטופלים לוקים בשבץ בפעם הראשונה, והקושי העיקרי הצפוי הוא בזיהוי מוקדם של הלוקים בשבץ לראשונה בניסיון למנוע אותו.
Cannon סבור שזו אכן המטרה של הכללת אספירין במסגרת הטיפול המניעתי הראשוני, שכן אם בוחנים את הנתונים לגבי אספירין, מספר המחקרים הבוחנים את יעילותו תופח בקצב דרמטי.
בתחום של מניעה ראשונית התבצעו שלושה מחקרים גדולים ואף מטה-אנליזה של מחקרים אלה. שלושת המחקרים המדוברים הם ASCEND שבחן בעיקר חולי סוכרת, ARRIVE שבחן בעיקר את האוכלוסייה הכללית, ו-ASPREE שבחן בעיקר אוכלוסייה מזדקנת.
למניעה שניונית אספירין הוא תכשיר מרכזי. ניסוי גדול נוסף בשם MATCH, בחן לפני שנים רבות טיפול משולב של אספירין עם clopidogrel (המוכר יותר כ-Plavix), ונראה שתכשירים נוגדי-קרישה מהווים תרפיה ראשונית במקרים של פרפור פרוזדורים. מספר מטה-אנליזות עדכניות בוחנות את משמעותו של אספירין במניעה ראשונית של שבץ.
ניתוח אפידמיולוגי מצביע בבירור על הפחתה משמעותית של אירועים קרדיו-וסקולריים קטלניים כהתקף-לב או שבץ מוחי, בצריכת אספירין. זו אמנם רק מגמה, אך בהחלט מגמה חיובית כאשר מדובר בתמותה מסיבות קרדיו-וסקולריות.
אך הצד השני של המטבע לעתים מרתיע, שהרי שימוש ממושך באספירין אף במינון הנמוך ביותר שלו (75-81 מיליגרם) מגביר את סיכוני הדימום, כזה שמתרחש במערכת העיכול, אך חמור מכך, דימום תוך-מוחי.
הנתונים הסטטיסטיים חייבים ניתוח והחלטה זהירים: אספירין אמנם מפחית את הסיכון לשבץ, לאוטם שריר הלב ולמוות קרדיו-וסקולרי באופן אבסולוטי ב-0.38%, אך בד בבד מעלה את הסיכון לדימומים ובעיקר לדימומים מוחיים ב-0.47%, יחס של תועלת/סכנה של בערך 1 ל-1.
הנוירולוג Hankey מסביר: כאשר מטופל מגיע ליחידת טיפול נמרץ עם מה שמאובחן כשבץ איסכמי חריף, אך סריקת CT אינה מראה כל דימום מוחי, אחד הטיפולים המהפכניים ביותר הוא לגרום בדחיפות לרה-וסקולריזציה בפרק הזמן של 4.5 שעות מהופעת התסמינים, על ידי תרומבוליזה עם tissue plasminogen activator (שהוא סרין פרוטאזה המזרזת הפיכת פלסמינוגן לפלסמין, וגורם לפירוק קרישים המכילים פיברין.
עם זאת, השימוש ב-tPA עלול להיות בעייתי, שכן היא מגבירה מהותית את הסיכון לדמם.
לאור האמור, יש לתת תרופה זו רק אם חלפו לא יותר מ- 4.5 שעות מרגע תחילת התסמינים, ובהיעדר הוריות-נגד למתן התרופה (כגון ניתוח שבוצע לאחרונה, ערכי לחץ דם גבוהים מאד, תרומבוציטופניה וכו').
המינון הינו 0.9 מ"ג לקילו ועד למנה מקסימלית של 90 מ"ג. דרך נוספת להסרת הקריש יכולה להיעשות בצנתור לתוך כלי הדם החסום, והוצאת קריש הדם דרך הצנתור עצמו (thrombectomy).
הפרוצדורה האחרונה של הסרה מכאנית של הפקיק החוסם כלי-דם גדולים, יעילה באופן דרמטי והיא מצילה ממוות ומנכות קבועה אחד מכל שלושה מטופלים.
החיוניות הרבה בהחשת מטופל עם שבץ איסכמי חריף לבית החולים, נעוצה בעובדה שהרובד (plaque) בעורקי המוח, עלול להיתלש ממקומו ולגרום לתסחיף פקקתי בתוך המוח.
מחקר שנערך באוניברסיטת אוקספורד, מצא שמטופלים עם אירוע מוחי חולף (TIA או transient ishemic attack), נמצאו בסיכון של 5% לעבור אירוע שבץ חוזר במהלך היומיים שלאחר האירוע הראשון, ובסיכון של 10% לעבור אירוע חוזר במהלך שבוע לאחר האירוע הראשון.
בתרחישים אלה, אספירין מהווה טיפול אנטי-קרישתי יעיל ביותר, שני מחקרים גדולים,International Stroke Trial ו-Chinese Diaspora Stroke Trial, בדומה למחקרים נוספים, השוו יעילות של טיפול באספירין לאי-טיפול כזה, ומסקנתם הייתה שאספירין הפחית באופן דרמטי את הסיכון של אירוע שבץ חוזר במהלך 6-12 שבועות, אם הוא החל תוך 48 שעות מהאירוע.
נראה על פי Cannon, שאספירין הוא עַמּוּד הַתָּוֶךְ או היסוד של הגישה התרומבו-פרופילקטית במקרים של TIA או בשבץ איסכמי מתון, ובלשונו "איש לא יעזוב את יחידת הטיפול הנמרץ ללא אספירין".
זאת ועוד, ייתכן שאספירין מפחית את הסיכונים מ-15% בחודש הראשון לאחר האירוע המקורי לבערך 9%.
אך הוספת Plavix לטיפול באספירין עשויה להפחית עוד יותר את שיעור אירועי השבץ האיסכמי החוזר, מ-9% במהלך 30 הימים מאז האירוע ל-6%.
זאת בעוד שטיפול משולב זה מגדיל את הסיכון לדימום רק בתוספת של 0.2%. ההִסְתַּיְּגוּת משלושת הניסויים של הוספת פלביקס לאספירין ב-10,000 מטופלים עם שבץ איסכמי או עם TIA, היא שכל המטופלים הללו אובחנו עם שבץ איסכמי מתון או חולף.
כלומר מטופלים אלה לא סבלו מאוטם מוחי נרחב, שעלול היה להתפתח לדימום מוחי חריף. נראה אם כן, שהטיפול המשולב האמור ניתן רק למטופלים הנמצאים בדרגה 5 או נמוכה יותר בסולם השבץ על פי ה-NIH. מגבלה נוספת היא בעצם הטיפול בפלביקס, שכן 1 מכל 4 לבנים, ועד 60% מכלל האסייאתים, אינם בעלי יכולת מטבוליזם של תרופה זו, ובהפיכתה מבלתי פעילה לפעילה.
יש כיום הזדמנות למניעה שניונית משופרת, תוך שימוש במעכב פעיל של P2Y12 כגון ticagrelor. P2Y12 הוא קולטן של ADP, והוא כרוך באיגור (aggregation) של טסיות, ולפיכך הוא מהווה יעד ביולוגי לטיפול בתסחיפי פקקת, ובמפגעים אחרים של קרישיות יתר.
ניסוי THALES שהתפרסם בראשית שנת 2021, השווה טיפול באספירין בלבד לטיפול משולב של אספירין ו-ticagrelor, והשפעת טיפולים אלה במהלך 30 יום ב-11,000 מטופלים עם TIA או עם שבץ איסכמי קל עד מתון.
תוצאות ניסוי זה היו דומות מאוד לאלו של הניסויים עם פלביקס, עם השגת 20-30% הפחתה באירועי שבץ חוזר מ-6.5% ל-5%, עם הגברה צנועה של 0.25% בסיכון לדימום. מאידך גיסא, נמצא בניסוי ASPREE שטיפול באספירין לבני 70 שנה ומעלה, היה יעיל פחות מזה באנשים צעירים יותר.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
01/08/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
