טיפול נוגד-טסיות במחלת קרישי-דם עורקיים חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אחד האתגרים בטיפול באנשים עם רקע של תסמונת כלילית חריפה  acute coronary) syndrome) או אלה עם אירוע של שבץ- מוחי חולף על רקע אי-ספיקת כלי דם המוח (TIA), או כאלה עם מחלת עורקים היקפיים בקצות הגפיים, הוא במניעה של אירועים עתידיים חוזרים של פקקת עורקית.

הבה נגדיר את המושג פקקת עורקית או :Athero-thrombosis

התהליך מתחיל ביצירת רובד (plaque) על הדופן של העורק, כאשר בשלב מתקדם ניתק הרובד הטרשתי מן הדופן וכך נוצר הקריש העורקי.

לפי הערכה משנת 2003, בארה"ב היו 7.2 מיליוני אנשים עם רקע של התקף לב, 6.6 מיליון הסובלים מתעוקת החזה (angina pectoris), ועוד 5.5 מיליונים שחוו שבץ מוחי לדרגותיו.

באותה תקופה מחלת לב כלילית הייתה הסיבה ל-1 מתוך 5 פטירות בארה"ב, ואילו שבץ-מוחי היה אחראי ל-1 מתוך 15 פטירות שם.

אך אולי לא פחות חמורה היא בעיית המוגבלות הגופנית והנכות המופיעה באחוז גבוה של הלוקים באירועים אלה: כ-15 עד 30% מנפגעי השבץ נותרים עם מגבלה גופנית תפקודית עד כדי תלות בעזרת אחרים, ו-8% משורדי שבץ-מוחי מתארים את חייהם לאחר האירוע "כגרועים ממוות" על פי מחקר NEMESIS האוסטרלי שהתפרסם בשנת 2004 בכתב העת Stroke. למרות שהתדמית הציבורית של מחלת עורקים היקפיים פחות בולטת או "מאיימת" מזו של מחלת עורקים כליליים, או של שבץ-מוחי, חייבים להדגיש שדווקא מחלת עורקים היקפיים נפוצה יותר, כאשר בארה"ב לוקים בה בין 8 ל-12 מיליוני אנשים, ומה שחמור יותר שלעתים קרובות היא אינה מאובחנת למרות היותה כרוכה בסכנה חמורה של אי-ספיקה של כלי דם באברי קצה, הנמק הנגרם, העלול להביא אף לקטיעתם.

חשוב לציין שאנשים החווים אירוע של אי-ספיקה על רקע פקקת עורקית בעורק מסוים, הם בסיכון להתרחשות אירועים כאלה בכלי דם אחרים, וסכנה זו מתייחסת למקרי שבץ, אירועים כליליים חריפים, ומחלת עורקים היקפיים: 16% מאלה עם התרחשות כזו סובלים ממחלת כלי-דם מפושטת (poly-vascular disease); בערך 56% מאלה שעברו שבץ מוחי בגיל 60 שנה ומעלה, סובלים גם ממחלת עורקים כליליים; 20 עד 40% מאלה עם אירוע איסכמי חולף (TIA) לוקים בעת ובעונה אחת במחלת עורקים כליליים שקטה. זאת ועוד, סכנתם של אלה שעברו כבר שנה מאז אירוע של שבץ-מוחי, גדולה יותר למות ממחלת לב מאשר כתוצאה משבץ מוחי חוזר.

מחקר PARTNERS שהתפרסם בשנת 2001 ב-JAMA, העלה שרק 83% מבין המטופלים עם אבחון קודם של מחלת עורקים היקפיים היו מוּדעים למחלתם, אך חמור מכך, רק 49% מרופאיהם ידעו על כך, ומדובר במדינה המתקדמת ביותר מבחינת המִנהל וההתנהלות הרפואית בעולם, ארה"ב. ושוב נדגיש, אלה עם מחלת עורקים היקפיים הם בעלי גורמי סיכון דומים לאלה שמוצאים באנשים הסובלים ממחלת עורקים כליליים, לכן אין זה מפתיע שאנשים עם מחלה חמורה של כלי-דם היקפיים, נמצאים בסיכון הגבוה פי-15 למות ממחלת לב כלילית.    

ההתנהלות של חולים עם מחלת פקקת עורקית: גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות מחלת פקקת עורקים ידועים מאז ומתמיד והם כוללים עישון, סוכרת, יתר לחץ-דם, שַמְנוּת, רמה גבוהה של כולסטרול-LDL, רמה נמוכה של כולסטרול-HDL, אי-פעילות גופנית מספקת, גיל מתקדם, סיפור משפחתי, רמה גבוהה של Lp(a) או lipoprotein (a), גורמי קרישה מוגברים כמו פיברינוגן וכן PAI-1 או plasminogen activating inhibitor-1, וכמובן רמה מוגברת של .CRP

לכן, אולי במקום לשים נפשנו בכפנו-כדאי דווקא להגן עליה בהתנהגות מושכלת, ושינויים באורח-חיים כמו הפסקת עישון, הורדת משקל, ופעילות גופנית מתמדת, והקפדה וניטור של גורמים סיכון שיש לנו פחות שליטה בהם כגון סוכרת, ויתר לחץ-דם. הפירות של שינויים באורח-חיים ידועים לכול, אך לא תמיד הם נאכפים מתוך אי-הגיון או אי-הקפדה: כבר ב-1975 התפרסם ב-Lancet מחקר שעקב אחר 564 מטופלים לאחר התקף-לב, ומצא שהסיכון להתקף-לב חוזר במהלך השנה הראשונה לאחר ההתקף הראשון פחת ב-50% באלה שחדלו לעשן באופן מוחלט, והסכנה הזו לאחר שנתיים של אי-עישון השתוותה לזו של אלה שמעולם לא עישנו.

מה שהיה נכון לפני למעלה מ-30 שנה ובא לביטוי במאמר האחרון ב-Lancet, נכון באופן בסיסי גם היום. באלה עם מחלת-לב כלילית, תרגילים גופניים לשיקום הלב הקטינו את התמותה ממחלת לב ב-20 עד 25% בתקופת מעקב של 3 שנים. באותה מידה חשוב להקפיד על איזון רמת הסוכר בדם באלה עם סוכרת ומחלת לב ידועה.

הטיפולים התרופתיים כגון שימוש בנוגדי-קרישה, סטאטינים ונוגדי ACE או angiotensin converting enzyme, משמעותם רבה בהקטנת הסיכון לאירועים פקקתיים, אך אנו מבקשים הפעם לתת את הדעת יותר על הטיפולים התרופתיים הספציפיים הנועדים לשנות ולשלוט בפעילות טסיות הדם (תרומבוציטים או platelets), שכן תאים אלה חשיבותם מכרעת ביצירת קרישי דם, ולכן הם כה משמעותיים במטופלים עם תסמונת כלילית חריפה, שבץ-מוחי או מחלת עורקים היקפיים.

תסמונת כלילית חריפה (acute coronary syndrome): במניעה שניונית של אירועים כליליים חריפים חוזרים, יש צורך בטיפולים תרופתיים משולבים האמורים להקטין את גורמי הסיכון המגוונים לתהליכים פקקתיים בעורקים.

מטבע הדברים, הטיפול הניתן בתקופת האשפוז לאחר האירוע הראשוני, הוא גם הטיפול הניתן למטופל בתקופה הראשונה לאחר שחרורו מבית החולים. הגופים המובילים בארה"ב בתחום הרלבנטי, ACC ו-AHA, ממליצים על טיפול תרופתי הכולל תרופות נוגדות טסיות, חוסמי-ביתא, סטאטינים, ומעכבי-ACE, אך אין ספק שהטיפול התרופתי האמור חייב להיות מותאם באופן אישי לכל מטופל בהתבסס על נתוניו הקליניים והממצאים בתקופת האשפוז, בתלות בגורמי הסיכון שלו למחלת עורקים כלילית, בהתבסס על האופן שהוא מגיב לתרופות מסוימות או סובלני לטיפול זה, וכן בהתחשב בסוג של הליך פתיחת כלי-דם במהלך צנתור אם אמנם התבצע. לפי המלצות ACC/AHA למניעה שניונית של אירועים באלה עם תסמונת כלילית חריפה יש להתחיל בטיפול נוגד טסיות משולב של clopidogrel (הידוע כ-Plavix) ואספירין ולהתמיד בו עד 12 חודשים.

במטופלים בהם מתוכנן ניתוח מעקפים אלקטיבי הידוע כ-CABG או coronary artery bypass grafting, יש להפסיק את הטיפול ב-Plavix למשך 5 עד 7 ימים לפני הניתוח.

הראיות העיקריות למתן הטיפול ארוך הטווח באספירין, מגיעות מניתוח סטטיסטי (meta-analysis) של 145 ניסויים קליניים שבחנו טיפול נוגד-טסיות ממושך (בעיקר אספירין), בכ-70 אלף מטופלים בסיכון גבוה לאירועים וסקולאריים חסימתיים, ונוכחו לדעת שטיפולים אלה הפחיתו את ההסתכנות למוות, להתקפי-לב לא קטלניים ולשבץ-מוחי במגוון רחב של מטופלים.

ליתר דיוק, כאשר השוו התרחשות אירועי קרדיו-וסקולאריים בין אלה שקבלו טיפול תרופתי נוגד-טסיות לאלה שהתרחשות בקבוצת ביקורת של אלה שלא קבלו טיפול זה, אלה היו הממצאים: ב-10% מבין 20 אלף אלה שעברו אוטם חריף בשריר הלב וטופלו בנוגדי-טסיות נרשמו אירועים חוזרים בהשוואה ל-14% מבין הלא מטופלים; ב-13% מבין 20 אלף מאלה עם אירוע אוטם מתון של שריר הלב שטופלו בתרופות נוגדות-טסיות נרשם אירוע חוזר בהשוואה ל-17% אירועים חוזרים בקבוצת הביקורת; ב-18% מבין 10 אלפים איש עם רקע של TIA שטופלו בהמשך טיפול נוגד טסיות נרשמו אירועים חוזרים בהשוואה ל-22% בבלתי מטופלים.

ההמלצות העדכניות של ACC/AHA לגבי הטיפול באלה עם תעוקת חזה בלתי-יציבה ו-non-STEMI: ראשית נגדיר את הישות הקלינית החשובה הזאת המופיעה ב-6 לכל 10 אלפים איש באוכלוסייה הכללית במדינות המתועשות.

תעוקת חזה בלתי-יציבה (unstable angina) נבדלת מתעוקת-חזה יציבה (stable angina) וכן מכאבים שאינם ממקור לבבי, במִתְאר התסמינים האופייניים לה כגון כאבים בחזה המופיעים במנוחה, וכן בעוצמת התסמינים, בשכיחותם ובמשך שלהם, וכן בהעדר עלייה עקבית בגל ST בביצוע א.ק.ג. במנוחה.

תעוקת חזה בלתי-יציבה והישות הידועה כ-non-STEMI או non-ST segment elevation myocardial infarction, הם מצבים קליניים חופפים במושגים של אבחון וטיפול.

תעוקת-חזה בלתי-יציבה המוגדרת באופן כללי ככאבים בחדה שהם חדשים או עקביים מזה זמן, הופכת להיות מסווגת כ-non-STEMI, אם בנוסף לכאבי החזה יש עלייה באנזימי שריר הלב כמו CPK או טרופונין, וכן אי-עלייה עקבית בגל ST בא.ק.ג. באלה עם מצב קליני זה נעשה ניסוי קליני לבחון השפעת הטיפול ב-Plavix כדי למנוע הישנות של אירועים, וניסוי זה מוכר בשם CURE.

ניסוי CURE בחן 12,562 מטופלים בקטגוריה של תעוקת חזה בלתי-יציבה ו-non-STAMI, שטופלו ב-Plavix (300 מיליגרם כטיפול ראשוני מלווה במינון של 75 מיליגרם ליום) בנוסף לאספירין (75 עד 325 מיליגרם ליום) למשך 3 עד 12 חודשים, טיפול זה הפחית את הסיכון היחסי לאירועים כהתקפי-לב, שבץ מוחי או מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית ב-20% בהשוואה טיפול בפלצבו (9.3% אירועים במטופלי Plavix בהשוואה ל-11.4% בקבוצת הפלצבו).אמנם מקרי הדמם בטיפול ב-Plavix היו מרובים יותר מאשר בקבוצת הפלצבו, אך אירועי הדמם החמורים ומסכני החיים לא היו שונים משמעותית בין שתי קבוצות הטיפול.

בהתבסס על תוצאות ניסוי CURE ואחרים הטיפול המשולב באספירין ו-Plavix אכן מומלץ, אך מינון האספירין אמור להיות מופחת ל-75 עד 162 מיליגרם ליום למזער את סכנת הדמם.      

באותו ניסוי CURE הייתה תת-קבוצה של 2,658 משתתפים בניסוי שבדיעבד עברו פרוצדורה של צנתור ופתיחת סתימה בכלי הדם הכליליים. נמצא שטיפול ב-Plavix בנוסף לאספירין הפחית ב-30% את הסיכון היחסי לאירועים של התקף-לב, שבץ ומוות מסיבה קרדיו-וסקולארית או צורך בפתיחת חירום נוספת של עורקים סתומים במהלך 30 הימים לאחר פרוצדורה דומה קודמת, בהשוואה לטיפול באספירין בלבד. אם הטיפול המשולב נמשך 12 חודשים ההפחתה היחסית באירועים חמורים אלה הייתה של 31% בהשוואה לטיפולים באספירין בלבד.

בשנת 2002 התפרסמו ב-JAMA תוצאות ניסוי CREDO או  Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation, שבחן טיפול נוגד-טסיות ממושך במטופלים המיועדים לעבור פעולת פתיחת כלי דם במהלך צנתור.

בניסוי השתתפו 2,116 איש, שחולקו לשתי קבוצות: קבוצה אחת טופלה ב-300 מיליגרם Plavix בטווח הזמן של 3 עד 24 שעות לפני הביצוע של הצנתור לפתיחת כלי הדם, והקבוצה האחרת טופלה בפלצבו.

לאחר השלמת ההליך האמור, כל המטופלים משתי הקבוצות טופלו משך 28 יום ב-Plavix במינון של 75 מיליגרם ליום. החל מהיום ה-29 לאחר ההליך, ועד 12 חודשים אחריו, הקבוצה שטופלה קודם ההליך ב-Plavix, המשיכה לקבל תרופה זו במינון 75 מיליגרם ליום, ואילו אלה בקבוצת הפלצבו המשיכו לקבל עד 12 חודשים טיפול בפלצבו.

כתום שנה, באלה בקבוצת ה-Plavix נרשמה הפחתה משמעותית של 27% בסיכון להתקפי-לב, שבץ או מוות בהשוואה לקבוצת מטופלי הפלצבו. יחד עם זאת, המטופלים בקבוצת ה-Plavix, הראו מגמה של הגברת באירועי דמם לעומת מטופלי הפלצבו (8.8% לעומת 6.7%), אם כי הבדל זה לא היה משמעותי סטטיסטית. הנתונים כרגע אינם מספיקים להורות על טיפול ב-Plavix  מעל תקופה של 12 חודשים. נמשיך ונדון בנושא של הטיפול התרופתי למניעת אירועים חוזרים בתחום הפקקת במאמר ההמשך.