טיפול נוגד-טסיות במחלת קרישי-דם עורקיים חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

שבץ-מוחי איסכמי על רקע חסימת כלי דם: המטרה לטווח הארוך להתנהלות עם מטופלים שסבלו בעבר מאירוע שבץ היא במניעת שבץ-חוזר או התקף לב. בין אלה עם שבץ ראשון קודם,

השבץ החוזר הוא הגורם העיקרי לתמותה מוקדמת, אך מעקב בן-10 שנים הראה ש-26% מהמטופלים מתים מסיבה קרדיו-וסקולארית, כמעט כמו ה-27% מהמטופלים שנפטרו עקב השבץ. לכן, בנוסף לטיפול התרופתי ההגיוני למניעת יתר לחץ-דם ויתר-שומנים, הטיפול בנוגדי טסיות להפחית את הסיכון לאירוע איסכמי נוסף הוא חלק חשוב בהתנהלות ארוכת הטווח.

הממסד הרפואי בארה"ב ממליץ אם כן על אספירין ו-Plavix, או על אספירין במינון נמוך ו-dipyridamole במתווה של שחרור איטי וממושך תחת שם המותג Aggrenox. התרופהdipyridamole  מונעת איגור (aggregation) של טסיות ומסייעת להרחבת כלי-דם. מעקב רב-שנים מצביע היעילות של אספירין במניעת אירועים חוזרים של שבץ באלה שכבר לקו בו. ניתוח יותר עדכני של טיפול באספירין במדגם שכלל 212 אלף מטופלים, מראה שטיפול ממושך נוגד טסיות על בסיס אספירין היה כרוך בהפחתה של 24 מקרי שבץ לכל 1,000 מטופלים (2.4%) עם רקע של שבץ או TIA, וכן הפחתה של 36 אירועים וסקולאריים חמורים לכל 1,000 מטופלים כאלה.

הקונצנזוס בדבר הטיפול המשולב של אספירין ו-dipyridamole קיים למעשה כבר משנות ה-90. במחקר האירופי למניעת שבץ (ESPS2) שהתפרסם בשנת 1996, נעשה מעקב אחר 6,000 מטופלים שעברו לאחרונה שבץ איסכמי או אירוע TIA. הטיפול שנמצא יעיל במניעת אירוע מוחי חוזר היה טיפול משולב של אספירין (25 מיליגרם פעמיים ביום) ו-dipyridamole (בשחרור מתמשך 200 מיליגרם פעמיים ביום).

בשנת 2006 התפרסם ב-Lancet המחקר המשותף האירופי-אוסטרלי המכונה ESPRIT למניעת שבץ חוזר, שבחן את השפעת טיפולים באספירין בטווח הריכוזים של 30 עד 325 מיליגרם ליום, אם או בלי שילוב עם dipyridamole בשחרור מתמשך במינון של 200 מיליגרם פעמיים ביום. המטופלים היו כאלה שעברו אירוע שבץ או TIA בששת החודשים שלפני תחילת הטיפולים. המעקב נמשך 3.5 שנים ובמהלכו נרשמו אירועים משמעותיים (תמותה מסיבות וסקולאריות, התקפי-לב או שבץ בלתי קטלניים או סיבוכי דמם) ב-13% מבין המטופלים שטופלו בטיפול המשולב, וב-16% בקרב אלה שטופלו רק באספירין.

יש לציין שגם בניסוי ESPS2 וגם ב-ESPRIT, הייתה אי-היענות בולטת לטיפול המשולב כיוון שהתרופה dipyridamole ידועה כגורמת לכאבי-ראש, ואכן בניסוי ESPRIT, 33% מהמשתתפים נטשו אותו טרם-עת.

אם נחזור עשור לאחור נמצא ב-Lancet בשנת 1996 את מסקנות ניסויCAPRIE , שנועד להשוות את היעילות של טיפול ב-Plavix במינון של 75 מיליגרם ליום, לזו של טיפול באספירין במינון של 325 מיליגרם ליום, בלמעלה מ-19 אלף מטופלים שעברו לאחרונה שבץ איסכמי, או התקף לב או מחלת עורקים היקפיים.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן: 5.32% מאלה שטופלו ב-Plavix נמצאו בסיכון ללקות באירוע חוזר של שבץ, או התקף-לב או מוות מסיבה וסקולארית במהלך שנה אחת, בהשוואה ל-5.83% מבין אלה שטופלו באספירין. למרות שעל פניו נראה שההבדל בין שני אחוזי סיכון אלה הוא זניח, יש למעשה הבדל של כ-9% לטובת הטיפול ב-Plavix, מה גם שמבחינת תופעות הלוואי והסובלנות שמגלים המטופלים לשתי התרופה, הממצאים דומים.

במטופלים עם רקע של אירועים איסכמיים כגון שבץ או התקף-לב, היעילות של Plavix גדולה מזו של אספירין, ועובדה זו מצטיירת אף מניתוח סטטיסטי של ארבעה ניסויים קליניים נוספים שמצאו ש-Plavix עדיף משמעותית על פני אספירין במניעת אירועים וסקולאריים חמורים בכל אלה בדרגת סיכון גבוהה לאירועים אלה. במיוחד, plavix יעיל במניעת שבץ-מוחי לסוגיו, באלה שכבר עברו אירוע של שבץ או של TIA.

לסדרת הניסויים הקליניים הגדולים שנועדו ללבן את סוגיית הטיפול באספירין וב-Plavix להפחתת הסיכון באלה שעברו אירוע שבץ או TIA ניתן לצרף את ניסוי MATCH שתוצאותיו התפרסמו בשנת 2004 ב-Lancet.

ניסוי זה הראה שטיפול משולב בשתי התרופות הללו לא היה יעיל יותר מהטיפול ב-Plavix לבד, וחמור מכך עוד הגביר את הסיכון לאירועי דמם קשים.

הסיכון המצטבר לשבץ איסכמי, התקף-לב, מוות מאירוע וסקולארי, או אשפוז כתוצאה מאירוע וסקולארי נמדד כ-15.7% בקבוצת המטופלים בטיפול המשולב ואילו באלה שטופלו ב-Plavix בלבד הסיכון האמור הגיע ל-16.7%, הבדל בהחלט צנוע.

כאמור, דמם מסכן-חיים היה שכיח יותר בקבוצת המטופלים באספירין ו-Plavix במשולב, אם כי סך הכול שיעורי התמותה בשתי קבוצות הטיפול היו דומים. אך כמו תמיד בניסויים רפואיים כה מורכבים, התוצאות אינן תמיד זהות, וחד משמעיות.

בניגוד לממצאי ניסוי MATCH, התפרסמו במאי 2005 מסקנות ניסוי CAREES בכתב העת החשוב Circulation, ובו תוצאות טיפול באספירין וב-Plavix בכאלה עם תסמינים מהעת האחרונה של היצרות העורק התרדמני בצוואר (carotid), על מנת להפחית תסחיפים (emboli) למוח של רובד טרשתי הנתלש מדופן העורק. ניסוי CAREES מראה שטיפול משולב של אספירין ו-Plavix, כן עדיף על טיפול באספירין בלבד במניעת יצירת תסחיפים, אם כי לא היה הבדל בין שני הטיפולים בהיווצרות דמם תוך-מוחי המסכן חיים.  

הטיפול באלה עם מחלת עורקים היקפיים: Plavix נמצא יעיל בהפחתת אירועים איסכמיים חוזרים באוכלוסיית הסובלים ממחלת עורקים היקפיים. ניתוח ממצאי ניסוי CAPRIE שכבר הוזכר למעלה, הראה שטיפול ב-Plavix הפחית אירועים של שבץ-מוחי, התקף-לב ומוות מסיבה וסקולארית ב-24%, בהשוואה לאלה המטופלים באספירין בלבד.

ההמלצות העדכניות של ACC/AHA מדברות על טיפול באספירין (75 עד 325 מיליגרם ליום), במטופלים עם מחלת עורקים בקצות הגפיים התחתונות, אך ממליצות גם על חלופה יעילה לאספירין של טיפול יומי ב-75 מיליגרם Plavix.

בשנת 2003 פרסמה קבוצת מחקר בריטית מסמך עמדה הממליץ על השימוש בתרופות נוגדות-טסיות במטופלים הסובלים ממחלת עורקים היקפיים. מסמך זה מייעץ לתת טיפול ארוך טווח ב-Plavix או באספירין לכל אלה עם מחלת עורקים היקפיים, כולל אלה שעברו התערבות מכנית לפתיחת סתימות עורקיות, או שהם מתוכננים לעבור התערבות כזאת בעתיד הקרוב. איגוד הסוכרת האמריקני פרסם בשנת 2003 ב-Diabetes Care מסמך עמדה, לפיו  מואץ האיגור (aggregation) של טסיות כשלב ביצירת קרישי דם ופקקת עורקים  בחולי סוכרת, והסיכון למחלת כלי-דם היקפיים כולל סתימתם חמור במיוחד באלה עם מחלת עורקים היקפיים. איגוד הסוכרת מצביע על טיפול ב-Plavix כעל הטיפול המועדף.

מניעת פקקת עורקים: ניסוי חשוב ביותר הידוע כניסוי CHARISMA, התפרסם בשנת 2006 ב-New England Journal of Medicine, ומטרתו הייתה להשוות טיפול משולב ב-Plavix ואספירין, בהשוואה לטיפול באספירין בלבד למניעת פקקת עורקית. הניסוי כלל 15,603 מטופלים: מתוכם, 12,153 עם מחלה קרדיו-וסקולארית מתועדת ותסמינית, וכן 3,284 מטופלים ללא תסמינים אך בעלי מספר גורמי-סיכון לפקקת עורקית. כל המדגם הזה התחלק לשניים: חציו טופל ב-Plavix (75 מיליגרם ליום) בתוספת אספירין במינון נמוך של 75-162 מיליגרם ליום, וחציו טופל  בפלצבו עם אספירין במינון האמור. המעקב אחר המטופלים נמשך בממוצע 28 חודשים. מסקנות מחקר CHARISMA היו שההפחתה באירועים ראשונים של התקף-לב, שבץ או מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית במשתתפי הניסוי ללא-תסמינים הייתה של 6.8% בטיפול המשולב ו-7.3% בטיפול באספירין בלבד, אך הבדל זה לא היה משמעותי מבחינה סטטיסטית. לעומת זאת, הייתה עליה משמעותית באירועי דמם מתונים דווקא בטיפול המשולב, אך עלייה לא משמעותית באירועי דמם קשים. יחד עם זאת, נרשמה ירידה משמעותית בסיכון לאירועים חוזרים בקבוצת המטופלים טיפול משולב (16.7%) לעומת המטופלים באספירין בלבד (17.9%). גם ניסוי CHARISMA הצביע על סיכון מוגבר משמעותית לדמם רציני בטיפול המשולב באספירין בתוספת Plavix.

החשיבות בהמשך הטיפול והמעקב במטופלים לאחר שחרורם מבית החולים: למרות הניסיון והידע שנרכש בנושא הטיפולים למניעת אירועים טרשתיים-פקקתיים חוזרים, רבים המטופלים המשתחררים מבתי-חולים ללא המשך טיפול אלקטיבי מתמשך למניעת האירועים השניוניים.

חוקרים איטלקיים יזמו את ניסוי GIFA שתוצאותיו פורסמו ב-Stroke בשנת 2004, שנועד לחקור מרשם תרופות נוגדות פקקת ב-17,337 אנשים קשישים ששוחררו מבתי חולים בהם שהו לאחר אירועי שבץ או TIA. התברר שלמעלה מ-40% מאלה, לא קבלו כל טיפול המשך נוגד-פקקת. מאמר שהתפרסם בשנת 2001 ב-Stroke סיכם מחקר דומה שנערך בארה"ב בקרב 53,829 שוהים בבתי-אבות לאחר ששרדו שבץ-מוחי, והסתבר ש-67% (!!) מתוכם לא קבלו כל תרופות לטיפול המשך למניעת שבץ חוזר. בשנת 2006 התפרסם ב-JAMA דו"ח REACH המצביע כמעט בהשתאות על המגמה הגלובאלית של טיפול-חסר בשורדים אירועים וסקולאריים עם גורמי סיכון משמעותיים לפקקת עורקים למניעת הישנות אירועים אלה בעתיד.

מחקר אחרון זה הצביע על כך שמתוך 67,888 נסקרים רק 69% מטופלים בסטאטינים, ורק 77% מטופלים בנוגדי-טסיות. יש מחקרים אחדים המצביעים על כך שאם ההמלצות לטיפול תרופתי לארח השחרור מהאשפוז ניתנות במהלך האשפוז עצמו, ההיצמדות של המטופל להוראות אלה וההקפדה על נטילת התרופות היא יעילה יותר.

בשנת 2001 התפרסם ב-American Journal of Cardiology מחקר CHAMP שנועד לבחון את יעילות טיפול ההמשך המתבסס על התחלת הטיפול עוד במהלך האשפוז. התוצאות הראו שבתקופת טרם יוזמת CHAMP 78% מבין החולים שעזבו את בית החולים נטלו אספירין, ואחוז זה דעך ל-68% מקץ שנה. לעומת זאת, בתקופה שלאחר יוזמת CHAMP, גדל השימוש באספירין במשוחררים מבתי חולים ל-92% מיד לאחר האשפוז, ואחוז זה נותר בעינו לאחר שנה. אך לא רק הטיפול באספירין השתפר: שכיחות השימוש בחוסמי-ביתא (β-blockers) עלתה בטיפולי המשך שלאחר אשפוז מ-12% בתקופה שלפני ,CHAMP ל-62% אחריו; הטיפול השוטף במעכבי-ACE עלה מ-6% ל-58% בין התקופות שלפני ואחרי CHAMP, ואילו הטיפול בסטאטינים עלה מ-6% ל-86% בשני פרקי זמן אלה. כאשר אחוז הטיפולים נשמר משך לפחות שנה לאחר השחרור. השיפור הדרמטי הזה בעקביות ובהתמדה של טיפול המשך בחולים לאחר שחרורם מאשפוז ולאורך זמן, ,נותן פירותיו בירידה בשכיחות של התקפי-לב חוזרים מ-8% לפני CHAMP ל-3% אחריו, בירידה בכשל-הלב (heart-failure) מ-5% ל-3% בירידה ממקרי מוות לבביים מ-5% ל-2%, ובהפחתת סך הכל הפטירות מ-7% ל-3%.

 הִצמדות והתמדה ארוכות-טווח לפרוטוקול תרופתי למניעת אירועים שניוניים, אמנם השתפרו במהלך העשור האחרון, אך הן עדיין ברמה הנמוכה מהמצופה. בשנת 2006 התפרסם ב-Circulation מחקר שהתנהל בין השנים 1995 ו-2002, בו נמצא שהשימוש הממוצע התרופות הרווח בין כאלה האמורים להקפיד ולהגן על עצמם מפני אירועים משמעותיים בכלי הדם, הוא כדלקמן: 71% משתמשים באספירין, 46% צורכים חוסמי-ביתא, 44% נוטלים תרופות להפחתת שומני-דם, 36% מעדיפים טיפול משולב באספירין וחוסמי-ביתא, ואילו 21% צורכים את כל התרופות האמורות. יש אם כן עוד כברת דרך שצריך עוד לעבור מבחינת ציבור המטופלים, ולא פחות-מבחינת הרופאים המטפלים: אמנם כן, יש עוד סימני שאלה ואי-בהירויות שיתבררו בוודאי ביתר-שאת בשנים הקרובות, מה הטיפול המשולב או היחידני הטובים ביותר למניעת פקקת ואירועים חמורים שאלה עם גורמי-סיכון גבוהים. אך החשוב מכל לעורר את המוּדעוּת שטיפולים אלה באספירין, ב-Plavix , ב-dipyridamole  או בשילוב שלהן, חשובים ביותר לשיפור איכות החיים ותוחלת החיים בפלח לא קטן באוכלוסייה.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע