טיפול הורמונלי בנשים בגיל המעבר והשפעתו על הקוגניציה.

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, 
מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר,
אוניברסיטת תל-אביב.

בחודש מרס 2020 התפרסם ב-British Medical Journal מחקר של Savolainen-Peltonen וחב' המתייחס לקשר האפשרי
בין טיפולים הורמונליים של נשים בגיל המנופאוזה לבין מחלת אלצהיימר. שני שלישים
מהלוקים באלצהיימר בעולם הן נשים (Andersen וחב' ב-Neurology משנת 1999), וכיוון שאין טיפול יעיל למניעת המחלה, וקיימת הערכה
שהיקף המאובחנים עם אלצהיימר בעולם ישלש את עצמו עד שנת 2050, המאמצים הקליניים
מתמקדים במניעה ראשונית, כולל זיהוי גורמי סיכון ואסטרטגיות מניעתיות המתייחסות
בעיקר לנשים.
הבדלי המגדר בתחלואת אלצהיימר יכולים לנבוע מתוחלת החיים הגדולה יותר של נשים, אך
גם הבדלים גנטיים בין שני המגדרים יכולים לקפח יותר דווקא נשים (Depypere וחב' ב-Maturitas משנת 2016, ו-Pike ב-Journal of
Neuroscience Research משנת 2017).
מניסויים בבעלי-חיים התקבל הרושם שדווקא אסטרוגנים מעניקים הגנה עצבית למניעת
אלצהיימר (Morinaga וחב' ב-Biochemistry & Biophysics Research Communication משנת 2007, Yue וחב' ב-Proceedings of
the National Academy of Science USA משנת 2005, ו-Pike וחב' ב-Frontiers of Neuroendocrinology משנת 2009).
כמו כן, מנופאוזה מוקדמת ורמת אסטרוגנים נמוכה הנגרמת מכך נכרכו בסיכון מוגבר
לאלצהיימר (Bove וחב' ב-Neurology משנת 2014). לפיכך, התקבל הרושם שטיפול באסטרוגנים כחלק
מהטיפול  ההורמונלי במנופאוזה עשוי היה להגן במידה מסוימת מפני
אלצהיימר. 

בין המחקרים על מחלת אלצהיימר וטיפול הורמונלי, אי ההסכמה
והמסקנות הסותרות היו מנת חלקנו בשני העשורים האחרונים. מחקרים תצפיתיים הצביעו על
הפחתה של 29% בשיעורי המחלה על פי מטה-אנליזה של (Yaffe וחב' ב-JAMA משנת 1998).
לעומת זאת, הנתונים ממחקר בריאות הנשים המיתולוגי (WHI) שהיה המחקר
האקראי היחיד של נשים בגיל המעבר שהתפרסמו בשנת 2002, הצביעו על הכפלת הסיכון
ללקות באלצהיימר בנשים מטופלות עם שילוב של אסטרוגן ופרוגסטין (Shumaker וחב' ב-JAMA משנת 2004). שלושה מחקרים
אקראיים באיכות גבוהה לא מצאו השפעה שלילית של טיפול הורמונלי בנשים צעירות יחסית
בתחילת המנופאוזה שלהן (Gleason וחב' ב-Plos Med משנת 2015, Espeland וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2013 ו-Henderson וחב' ב-Neurology משנת 2016).
מחקר WHIMS התייחס לנשים בגיל 50-55
שנה ולא מצא השפעה שלילית של טיפול זה על קוגניציה, אך לא שלל הרעה
גוגניטיבית בטיפול זה בנשים מבוגרות יותר. 

המסקנות המנוגדות לגבי השפעת טיפול הורמונלי על היארעות אלצהיימר,
הפכו  מוקד למחקר רב. נקודה מרכזית להבנת משמעות טיפול זה, היא הגיל בו החל
הטיפול ההורמונלי שבאוכלוסייה הכללית הוא 52 שנה, ואילו במחקר WHI גיל זה היה
65 שנה או אף גיל מבוגר יותר.
הנושא של עיתוי תחילת הטיפול ההורמונלי החל לרתק עניין כבר בעשור הקודם, עם
הכישלון של טיפולים אלה בתחום אלצהיימר, כאשר מחקרים עדכניים יותר מציעים שטיפול
הורמונלי מפחית הופעת אלצהיימר, בעוד שהתחלת טיפול זה בגיל מאוחר יותר אף גורמת
להרעה בנתוני תחלואה זו (Marder ו-Sano ב-Neurology משנת 2000).
היפותזה מקבילה מתייחסת לטיפול ההורמונלי ובריאות הלב. למרות שהראיות הזמינות
מראות שבסך הכול שהתועלת בטיפולים הורמונליים גוברת על הנזק שעלול להיגרם
בנשים צעירות יחסית בהן המנופאוזה החלה ממש לאחרונה, נשאלת השאלה האם הנשים
האחרונות אינן אמורות להיות מודאגות מהסיכון המוגבר לשיטיון המיוחס לטיפול
ההורמונלי במחקר האחרון של  Savolainen-Peltonen?  

הבה נתייחס בפירוט למחקר האחרון שהתבצע בפינלנד, שהתבסס על נתוני
מערכת הבריאות שם בשנים 1999-2013.
במחקר השתתפו 84,739 נשים פיניות בגיל המעבר אשר אובחנו בין השנים 1999-2013
כלוקות במחלת אלצהיימר על ידי נוירולוג או גריאטר, וכביקורת נכלל מספר זהה של
נשים בפינלנד בגיל המעבר, תואמות גיל, במצב קוגניטיבי טוב.
תוצאות מחקר זה היו כדלהלן: ב-83,688 מהנשים המאובחנות עם אלצהיימר (98.8%)
האבחון נעשה בהיותן בנות 60 שנה ומעלה, כאשר ב-47,239 מהנשים עם אלצהיימר (55.7%)
האבחון נעשה בהיותן בנות 80 שנה ומעלה. הטיפול בתרפיה הורמונלית סיסטמית היה
כרוך עם עלייה של 9-17% בסיכון למחלת אלצהיימר.
הסיכון למחלה לא היה שונה משמעותית בין הנשים שצרכו estradiol בלבד (עליה של 9%
בסיכון לחלות לאלצהיימר), לבין נשים שצרכו תערובת של אסטרוגן-פרוגסטוגן בהן
הסיכון לחלות באלצהיימר עלה ב-17%. הסיכון המוגבר מעט ללקות באלצהיימר בקרב
מטופלות עם אסטרוגן-פרוגסטוגן לא היה תלוי בסוג הספציפי של פרוגסטוגן 
(Norethisterone
acetate ,medroxyprogestero acetate או אחרים), אך בנשים שהיו צעירות מגיל 60 בהתחילן את הטיפול
ההורמונלי, הסיכון ללקות באלצהיימר גדל רק אם צרכו את ההורמונים לתקופה ארוכה
מ-10 שנים.
יתרה מכך, הגיל בו התחילו נשים להיות מטופלות בהורמונים סיסטמיים לא היווה גורם
משמעותי בעלייה בסיכון ללקות במחלה. כמו כן, בנשים מטופלות באופן וגינלי על ידי estradiol כמשחה, לא הייתה לטיפול
זה השפעה על הופעת השיטיון (HR=0.99). מסקנת בעלי המחקר בפינלנד היא שהשפעת טיפולים הורמונליים בגיל
המעבר על ההתרחשות של מחלת אלצהיימר תלויה בתחילת גיל הטיפול, במשך הטיפול ובסוג
הטיפול. 

מי שעומדת בראש היחידה לרפואה מניעתית בביח' Brigham & Women בבוסטון, JoAnn Manson, קובעת במאמר מערכת שאין
בממצאי המחקר הפיני סיבה לדאגה.
נשים צעירות יותר בשלבים מאוד מוקדמים של המנופאוזה הנוטלות הורמונים להקל גלי
החום, הזעות הלילה ותסמינים אופייניים אחרים, לא סובלות בהמשך מעלייה בשכיחות
אלצהיימר על פי Manson.
על פי חוקרת זו, מבנה המחקר הפיני מאפשר רק להראות רלוונטיות סטטיסטית אך לא קשר
מנגנוני בין צריכת ההורמונים לשיטיון. על כל פנים, קובעת Manson שאין לצרוך
הורמונים באופן ספציפי למנוע מחלת אלצהיימר, באותן נשים בהם תסמני המנופאוזה
נסבלים. 

אחת הביקורות שיש ל-Manson באשר לניהול המחקר הפיני, נוגעת לחסר המידע שעמד לפני בעלי
המחקר לגבי גורמים ערפילנים שיכולים להשפיע על התגובה לטיפול ההורמונלי כגון
השאלה האם הנשים שהשתתפו במחקר עברו בגיל מוקדם יותר כריתת רחם או שחלות, מהם
גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולרי שהיו לנשים המשתתפות במחקר, כגון סוכרת, הגנוטיפ של apolipoproten E4 שהוא כידוע גורם גנטי
מכריע במחלה זו, וכן גורמי סיכון אחרים למחלה (Solomon וחב' ב-Alzheimers
Dementia משנת 2014). 

לסיכום, כמו שאלות רבות שהתעוררו במרוצת 20 השנים האחרונות בכל הקשור
לתופעות לוואי בלתי רצויות של הטיפול בהורמונים בגיל המעבר, כך גם קיימת אי-ודאות
לגבי הופעת מחלת אלצהיימר בצריכת הורמונים אלה. הורמונים, ובעיקר אסטרוגנים, הם
נחלתם של נשים בשנותיהם היותר צעירות, והם הולכים ומתדלדלים בגיל של חידלון
הווסת.
הוספה אקסוגנית של אסטרוגנים, הייתה במחצית השנייה של המאה הקודמת משאת נפש של
נשים רבות, ואף של הרופאים, בגישה המעט אופטימית שמא השלמת המאזן האסטרוגני של
הגוף תסייע לו.
גישה דומה והקבלה בלתי נמנעת היא הסאגה של מתן טסטוסטרון של גברים בגיל המתקדם כדי
להעלות את רמת הורמון זה המתדלדל בגברים בגיל המתקדם. אך גופנו לא תמיד נשמע
להגיונם של רופאים ומטופלים. ואולי הגיונו של הגוף, לא תמיד מוכר לנו.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.