טיפול ההורמונאלי החלופי (HRT) בנשים בגיל המעבר: האם הוויכוח מתלהט שוב? פרק א`.

בינואר 2013 יצא כוח המשימה האמריקני בתחום מניעת מחלות (USPSTF), בהמלצה גורפת נגד שימוש בטיפול הורמונאלי חלופי (HRT), למניעת תסמינים כרוניים בנשים בגיל חידלון הווסת.
המלצות אלו מתייחסות רק לשימוש בהורמונים למניעת מחלה, ולא לשימוש בהם להתנהלות בתסמינים בשלבים המוקדמים של גיל המעבר.
על בסיס נתונים של סקירה סיסטמית שהתפרסמה על ידי Nelson וחב' ב-2012
ב-Annals of Internal Medicine, הסיק ה-USPSTF שהיתרונות בשימוש בהורמונים למניעת מחלות כרוניות, קטנים מהנזק ששימוש זה עלול לגרום.

השימוש בתוספי הורמונים למניעת מחלות כרוניות בנשים בגיל חידלון הווסת, צבר תאוצה לאורך שנות ה-80 וה-90, לאור נתונים שהצטברו על השפעות מועילות של אסטרוגנים על מחלות קרדיו-וסקולאריות.
נתוני מעבדה זיהו אז מנגנונים המגנים על הלב תוך תיווך של קולטנים לאסטרוגן, וניסויים בחיות שערך Karas שתוצאותיהם התפרסמו ב-2002 ב-American Jourbal of Cardiology, הצביעו על השפעה מגינה של אסטרוגנים מפני טרשת עורקים.
ברקע הדברים, עמד מאמרם המכונן של Meir Stampfer הקרדיולוג והאפידמיולוג רב ההשפעה מבוסטון ושל Graham Colditz, ראש המכון לבריאות הציבור מאוניברסיטת ג'ורג' וושינגטון בסנט לואיס, שהופיע בשנת 1991 ב-Preventive Medicine, בו הוצגו נתונים תצפיתיים חזקים שתמכו ביחס הפוך בין טיפול באסטרוגנים לבין אירועים קרדיו-וסקולאריים.
באמצע שנות ה-90 כמעט 38% מהנשים בגיל המעבר בארה"ב בגיל 50 עד 74 שנה, צרכו הורמונים כטיפול חלופי על פי נתונים של Keating ואחרים שהתפרסמו ב-1999 ב-Annals of Internal Medicine, מתוך אמונה שטיפול זה יחסוך מהן מחלה קרדיו-וסקולארית, ללא כל תופעות לוואי מזיקות.

אך תיאוריות אלו ספגו זעזוע כבד לפני כעשור שנים, עם הפרסום של ממצאי ניסוי WHI (הידוע כ-Women's Health initiative), בו השתתפו 16,608 נשים בנות 50-79 שנה, שגויסו באופן אקראי להיות מטופלות מדי יום בתכשיר הידוע כ-Premarin (המוכר אצלנו כפרמריל), שהוא אסטרוגן המופק משתן של אתונות הרות, שיוצר משנת 1942 על ידי חברת Wyeth Pharmaceuticals, ושווק בין השאר לטיפול פומי במינונים שונים.
בניסוי WHI נטלו הנשים את התכשיר אסטרוגני במינון של 0.625 מיליגרם, וכן את התכשיר medroxyprogesterone acetate הידוע כ-MPA במינון יומי של 2.5 מיליגרם. MPA הוא החומר הסטרואידלי progestin, שהוא וריאנט סינתטי של ההורמון האנושי פרוגסטרון. קבוצת ביקורת קיבלו כמקובל רק פלצבו.

לענף אחר של ניסוי WHI, גויסו 10,739 נשים באותה קבוצת גיל, שעברו בעברן כריתת רחם, ואלה טופלו עם Premarin בלבד ללא פרוגסטין והושוו לקבוצת ביקורת מטופלות בפלצבו. שני ניסויים אלה הופסקו בשלב מוקדם במהלכם לפני המועד המתוכנן, כיוון שבענף הראשון של הניסוי נמצא סיכון מוגבר להתפתחות סרטן שד, מחלת לב כלילת, שבץ מוחי ותסחיף ריאתי (ע"פ Andersson וצוות היגוי של הניסוי במאמר משנת 2002
ב-JAMA), ובענף השני של הניסוי נתגלה סיכון מוגבר לשבץ מוחי (ע"פ Andersson וצוות היגוי אחר של הניסוי במאמר ב-JAMA משנת 2004).

אך נראה שהמחלוקת שעוררו בזמנו מסקנות ניסוי WHI, ואשר הכניסו לתהייה ולמבוכה מיליונים רבים של נשים בגיל המעבר בעולם כולו, לא שככה. בראשית שנת 2012 התפרסמו בכתב העת הרפואי British Medical Journal על ידי Schierbeck וחב' מהמחלקה לאנדוקרינולוגיה במרכז הרפואי ב-Hvidovre, דנמרק, תוצאות מחקר שהתקיים שם בין השנים 1990-3 ונודע כמחקר DOPS או Danish Osteoporosis Prevention Study, שהוא ניסוי אקראי, רב-מוסדי, ומטרתו הייתה לבחון את ההשפעות ארוכות הטווח הטיפול ההורמונאלי החלופי על המערכת הקרדיו-וסקולארית בנשים בנמצאות בתחילת תקופת גיל המעבר שלהן.

בין השנים 1990-3 גייסו בעלי המחקר באקראי 1,006 נשים בריאות בגילים 45-58 שנה, שהווסת האחרונה שלהם התרחשה בין 3-24 חודשים לפני תחילת הניסוי. כלומר מדובר באוכלוסיית נשים צעירות יחסית שזה עתה החלו את שלב "גיל המעבר" שלהן, וזו נקודה חשובה להדגשה! הטיפול ההורמונאלי שניתן ל-502 נשים עם רחם בניסוי DOPS היה תלת-פאזי שהיה מורכב מ-2 מיליגרם של 17-β-estradiol סינטתי 12 ימים מדי חודש, 2 מיליגרם 17-beta-estradiol בתוספת 1 מיליגרם norethistherone actate למשך 10 ימים מדי חודש, ו-1 מיליגרם של 17-β-estradiol למשך 6 ימים מדי חודש.
נשים שעברו בעבר כריתת רחם טופלו רק עם 2 מיליגרם של 17-β-estradiol מדי יום.

הניסוי הכיל נקודות יעד קרדיו-וסקולאריות כגון מוות, או אשפוז כתוצאה מתקף לב, או מאי- ספיקת לב. התכנון המקורי של הניסוי בדנמרק, היה שהוא יימשך 20 שנה, אך הוא הופסק בשנת 2004, לאחר 11 שנה מתחילתו, זאת לאור התגובות שהחלו מתפרסמות בעקבות ניסוי WHI על תופעות שלילות לכאורה של טיפולים אלה.
החוקרים הדניים אמנם הפסיקו את הטיפולים ההורמונאליים בניסוי DOPS, אך המשיכו לעקוב אחר משתתפות הניסוי עד מותן, או עד הופעת מחלה קרדיו-וסקולארית או סרטנית עד 16 שנים לאחר התחלת הניסוי.

מתברר מהניסוי הדני ש-10 שנים מתחילתו, 16 נשים מקבוצת המטופלות בהורמונים חוו אירוע קרדיו-וסקולארי ראשוני משמעותי, בהשוואה ל-33 נשים בקבוצת הפלצבו, דהינו הפחתה של 52% באירועים אלה.
בקבוצת המטופלות עם הורמונים נפטרו 15 נשים בתקופת 10 שנות המעקב, לעומת 26 שנפטרו בקבוצת הפלצבו, מה שמשקף ירידה בתמותה של 43%.
הירידה באירועים הקרדיו-וסקולאריים לא הייתה כרוכה בעלייה בסוג סרטן כלשהו, שהתגלה ב-36 נשים מטופלות בהורמונים, לעומת 39 נשים מקבוצת הפלצבו, מה שמשקף ירידה לא משמעותית של 8% בקבוצת המטופלות.

לעניין מיוחד זוכה כמובן התחלואה בסרטן השד (לאור ממצאי מחקר WHI), וגם כאן נרשמה ירידה גדולה יותר בתחלואה בקרב המטופלות בהורמונים: 10 מקרי סרטן שד לעומת 17 מקרים בקרב המטופלות בפלצבו, או ירידה של 42%.
בתחום השבץ המוחי נרשמו בקבוצת הטיפול ההורמונאלי 11 מקרים לעומת 14 מקרים בקבוצת הפלצבו, או ירידה של 23%.
רק בתחום אירועי פקקת ורידים עמוקים (DVT) נרשמו 2 מקרים בקבוצת המטופלות בהורמונים לעומת מקרה בודד בקבוצת הפלצבו, אך בגלל המספר הזעום של מקרי DVT, לא ניתן לייחס לעלייה זו משמעות סטטיסטית.
יצוין ש-6 שנות מעקב נוספות, או 16 שנים מתחילת הניסוי, לא שינו את התמונה שהתגלתה לאחר 10 שנות מעקב, בתחום המפגעים הקרדיו-וסקולאריים או במקרי סרטן.

למרות שממצאי ניסוי WHI מתחילת העשור הקודם, עוררו ריגוש ותגובות כמעט ללא תקדים בתחום הרפואה, שהרי הם שינו באחת את התייחסות של נשים לשגרה מקובלת של טיפול באסטרוגנים להקלת מצוקות גיל המעבר, ולמרות ההמלצות הפסקניות של USPSTF משנת 2012, המאששות של מסקנות ניסוי WHI, עדיין המחלוקת בעינה.
יש הגורסים שחוסר התועלת של שימוש חלופי באסטרגונים שהשתמע מניסוי WHI, יכול היה לנבוע מהעובדה שלאותו ניסוי גויסו נשים בגיל מבוגר יחסית, שהיו כבר שנים רבות בתחום גיל המעבר, ושיתרון הטיפול האסטרוגני יבוא לביטוי אם הוא היה מופעל על נשים בתחילת גיל המעבר שלהן (מה שידוע כ"timing hypothsis").

ואמנם ניתוח נתונים של תת-קבוצה של נשים שהשתתפו בניסוי WHI מעניק תמיכה לטיעון האחרון. אחר 11 שנות מעקב של הקבוצה המטופלת באסטרוגנים מתוך ניסוי WHI, נמצא שנשים שהיו בנות 50-59 בגיוסן לניסוי, היו בעלות סיכון מופחת ב-41% למחלת לב כלילית, בסיכון מופחת ב-46% להתקף-לב, כל זאת בהשוואה למטופלות בפלצבו, וזאת בניגוד לאי השפעת הטיפול באסטרוגנים על מחלת עורקים כליליים, או אף לעלייה בשיעור התקפי הלב שנצפתה בנשים המבוגרות יותר בניסוי WHI, זאת על פי LaCroix וחב' מצוות הניסוי של WHI, במאמר שהתפרסם ב-2011 ב-JAMA.

יש לציין שגם בטיפול ההורמונאלי שכלל אסטרוגן פלוס פרוגסטין, נמצא שהוא לא גרם לנשים בתחילת גיל המעבר שלהן לאותם תופעות לוואי לא רצויות שנמצאו בנשים קשישות יותר, אם כי ההבדלים היו מתונים יותר בין שתי קבוצות גיל אלה, כפי שדיווחו Manson
ו-Rossouw ב-JAMA ב-2007.
לאור נתונים מצטברים אלה מתחילה לחלחל התחושה שאולי היה זה מחדל מצידם של חוקרי WHI, שהעדיפו לנתח את נתוני הניסוי בשלביו המוקדמים כמכלול, בלי לפלח את השפעות הטיפולים ההורמונאליים בקבוצות הגיל השונות של הנשים שהשתתפו בניסוי זה, ולהזכירכם מדובר בנשים בגילאים של 50 עד 79 שנה, טווח גילים מאוד רחב!

לאור נתוני מחקר DOPS הדני, על היתרונות הקרדיו-וסקולאריים ללא נזקים נראים לעין של הטיפול ההורמונאלי בנשים בתחילת גיל המעבר שלהן, האם לא היה ראוי ה-USPSTF ישקול מחדש את המלצתו הגורפת השוללת צריכת הורמונים חלופיים ומאששת את מסקנות מחקר WHI מלפני עשור?

במאמר מערכת שהתפרסם בינואר 2013 ב-Annals of Internal Medicine שהתייחס להמלצות המעודכנות של ה-USPSTF ביחס לטיפולים הורמונאליים בנשים בגיל המעבר שמתפרסמות בתאריך זה באותה חוברת, טוענות 4 רופאות בכירות שאין להתייחס לתוצאות מחקר DOPS כאל "אורים ותומים", בעיקר כיוון משהמדגם במחקר הדני קטן מדי (מאות אחדות שטופלו הורמונאלית) באופן שמקשה על ניתוח סטטיסטי הולם שלהן.
ארבע הרופאות, Eliseo Guallar הקרדיולוגית מ-Johns Hopkins, הקרדיולוגית מהרווארד JoAnn Manson, העורכת הראשית של Annals of Internal Medicine קריסטין ליין, וסגניתה באותו כתב עת Cynthia Mulrow מעלות אף טיעון נוסף "להחלשת" מסקנות מחקר DOPS: המחקר הדני היה מחקר המוגדר כ- Open-label trial, או מחקר תווית פתוחה, ניסוי שבו החולה והרופא יודעים לאיזה קבוצת טיפול המטופל משתייך ואיזה טיפול הוא מקבל. בסוג כזה של ניסוי קליני לא רק התנהגות הנשים המשתתפות בו יכולה להיות שונה בידען מראש מהו הטיפול ההורמונאלי, מה שיכול לשנות את אורחות חייהם "הבריאותיים", הזדקקות לשירותי בריאות (בדיקות, מעקב רפואי וכו'), אלא אף עלול לגרום לרופאים המפלים בהם למשוא פנים (bias) בטיפול, ובהערכת התוצאות.

במאמר ההמשך נתייחס בפירוט להמלצות העדכניות של ה-USPSTF משנת 2013, שכן למרות שחלפו 10 שנים מהמסקנות של ניסוי WHI, לא התפוגגה עננת הספק אצל נשים רבות: להשתמש או לא להשתמש בהורמונים חלופיים, ואם כן מתי להתחיל, ואיזה סוג של הורמונים, ובאיזה מינון?

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע