טיפול בחומצה פולית למניעת שבץ מוחי, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית ביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בכתב העת JAMA מחודש אפריל 2015 מתפרסם מחקר רחב ממדים של חוקרים סינים ממספר
מכוני מחקר רפואי ברחבי סין, תוך שיתוף פעולה עם המחלקה האפידמיולוגית של Johns Hopkins בבולטימור.

מחקר זה תחת הכותרת CSPPT או China Stroke Primary Prevention Trial, שם לעצמו כמטרה לבחון את השפעת הטיפול בחומצה פולית באוכלוסיית
מבוגרים סיניים הסובלים מיתר לחץ דם, והנמצאים מטבע הדברים בסיכון מוגבר לאירועי
שבץ מוחי.

המחקר עצמו בו השתתפו 20,202 סינים מבוגרים (מתוכם 59% נשים ו-41%
גברים בגיל ממוצע של 60 שנה) ללא היסטוריה קודמת של אירועים מוחיים, בו ניסו
לבחון את השפעת חומצה פולית במניעה ראשונית של אירועים עתידיים אלה, הוא דוגמה
טובה למחקר שתוכנן בהקפדה, והוא מהווה עוד דוגמה טובה לרמת המחקר הרפואי במדינת
הענק המתעוררת באסיה בתחומים רבים כולל בעשייה הרפואית.

ההכרה של כתב עת רפואי מכובד כ-JAMA בחשיבות מחקר זה בעצם
קבלת המאמר האמור של Huo וחב' לפרסום, אף מתחזקת על ידי מאמר מערכת אוהד המצורף למאמר של
חבורת החוקרים הסיניים, בו מתייחסים לתוצאות הניסוי שניים מחשובי החוקרים
בארה"ב בתחום האפידמיולוגיה של מחלות כלי-דם וכן בתחום התזונה, Meir Stampfer ו-Walter Willett, שניהם מהאליטה של בתי
החולים בבוסטון.

כיוון שכך, כדאי להציג את המחקר של הקבוצה הסינית, את מסקנותיו, ואת
הערותיהם של Stampfer ו-Willett בנושא שחשיבותו רבה. 

מחקר  CSPPT תוכנן כמחקר אקראי,
כפול-סמיות שהתנהל ממאי 2008 עד אוגוסט 2013 ב-32 קהילות ב-2 הפרובינציות הגדולות Jiangsu ו-Anhui בסין.

למעלה מ-20 אלף משתתפיו, חולקו ל-2 קבוצות שוות בגודלן: קבוצה אחת
טופלה מדי יום טיפול בטבלית שהכילה שילוב של 10 מיליגרם enalapril ו-0.8 מיליגרם חומצה
פולית, ואילו הקבוצה השנייה טופלה רק עם  10 מיליגרם enalapri.

נקדים ונזכיר ש-enalapril היא תרופה מקבוצת מעכבי ACE או angiotensin
converting enzyme, המשמשת להורדת לחץ דם, לטיפול בנפרופתיה סוכרתית ובסוגים
מסוימים של אי-ספיקת לב.

החוקרים של מחקר CSPPT התייחסו בתקופת הטיפול והמעקב לאירועים אחדים כמו שבץ מוחי ראשון,
שבץ איסכמי ראשון, שבץ ראשון על רקע שטף-דם מוחי, ושילוב של אירועים
קרדיו-וסקולאריים הכוללים מוות, התקף לב, שבץ מוחי או שבץ מוחי. תוצאות המחקר היו
כדלקמן: במשך תקופה של 4.5 שנות טיפול בממוצע, בקבוצת המטופלים בטיפול המשולב
הכולל חומצה פולית, הייתה ירידה משמעותית בסיכון לאירוע של שבץ ראשון (2.7% בקבוצת
enalapril-חומצה פולית, לעומת 3.4%
בקבוצת enalapril ( או ירידה של 21% בסיכון), ירידה משמעותית בשבץ איסכמי ראשון
בקבוצת הטיפול המשולב (2.2%) לעומת המטופלים ב-enalapril בלבד (2.8%) מה שמבטא
ירידה של 24% בסיכון לאירוע זה, וירידה משמעותית בשילוב של אירועי מוות
מסיבה קרדיו-וסקולארית, התקף-לב או שבץ מוחי בטיפול המשולב (3.1%) בהשוואה
לטיפול ב-enalapril בלבד (3.9%) מה שמבטא ירידה של 20% בסיכון.

לעומת זאת, לא נרשם הבדל משמעותי בין 2 קבוצות הטיפול באשר להשפעת
הטיפול בקטגוריות של שבץ מוחי על רקע שטף דם (ירידה של 7% בקבוצת הטיפול המשולב
שאינה משמעותי מבחינה סטטיסטית), עליה של 4% בהתקפי-לב בקבוצת הטיפול המשולב שאינה
משמעותית סטטיסטית, או ירידה של 6% בשיעורי התמותה מכל סיבה בקבוצת הטיפול
המשולב שאף היא אינה משמעותית סטטיסטית.

לא היו הבדלים בין 2 קבוצות הטיפול במה שנוגע לתופעות לוואי לא
רצויות. מסקנות המחקר היו אם כן, שתוספת חומצה פולית ל-enalapril, יש בה להפחית את אירוע
השבץ המוחי הראשון באוכלוסייה סינית עם יתר לחץ דם וללא רקע קודם של
שבץ-מוחי. 

הרציונאל מאחורי מחקר זה, נעוץ בנתון ששבץ מוחי היא הסיבה המובילה
לתמותה בסין, והסיבה השנייה במעלה לתמותה ברחבי העולם המערבי (על פי Lozano וחב' ב-Lancet משנת 2012).

החשיבות למניעה ראשונית של אירועי שבץ מוחי נובעת מהעובדה ש-77% מכלל
מקרי השבץ הם אירועים ראשוניים (primary), מה שמרמז לכך שאירוע ראשון של שבץ הוא קטלני ביותר (על פי Lloyd-Jones וחב' ב-Circulation שנת 2010).

האפשרות שטיפול עם חומצה פולית עשויה להפחית אירועי שבץ מוחי
ראשוניים, נבחנה במספר קטן יחסית של מחקרים שתוצאותיהם לא היו חד-משמעיות (על פי Meschia וחב' ב-Stroke משנת 2014), ואמנם
מירב המחקרים בתחום זה בחנו את השפעת חומצה פולית דווקא במניעה שניונית של אירועי
שבץ-מוחי, דהיינו אירועים חוזרים, ורוב המחקרים הללו לא מצאו השפעה מיטיבה של
חומצה פולית.

כך לדוגמה לא מצאו Armitage וחב' השפעה מיטיבה של טיפול בחומצה פולית במניעת שבץ מוחי באלה
שכבר עברו התקף לב (JAMA משנת 2010); מחקר
VITATOPS שנערך בין השנים 1988-98
ב-20 מדינות והקיף למעלה מ-8,100 מטופלים שעברו אירוע מוחי (CVA) או אירוע מוחי חולף (TIA) במהלך 7 החודשים לפני
גיוסם למחקר, התחלק ל-2 קבוצות שוות בגודלן, כאשר מחצית המשתתפים טופלו בקוקטייל
של שלושת הוויטמינים מקבוצה B (ויטמינים B12, B6 ו-חומצה פולית שהיא למעשה ויטמין B9), בלי שהיה הבדל במספר
מקרי השבץ החוזרים, בקרב המטופלים בשתי הקבוצות;
מחקרם של Lonn וחב' שהתפרסם בשנת 2006 ב-New England Journal of Medicine, בקרב 5,544 מטופלים בני
55 שה ומעלה עם מחלה וסקולארית או עם סוכרת, אשר טופלו עם תערובת של שלושת ויטמיני
B או עם פלצבו, אך לא נמצאו
הבדלים משמעותיים בין 2 קבוצות הטיפול באשר לתמותה מהתקפי לב, נמצאה הפחתה של 25%
במספר מקרי השבץ המוחי בקבוצת המטופלים עם קוקטייל הוויטמינים.  

ניסוי נוסף של Toole וחב' שהתפרסם ב-JAMA בשנת 2004, בהשתתפות 3680 מטופלים עם רקע של אוטם מוחי המטופלים
ב-56 מרכזים רפואיים בארה"ב, קנדה וסקוטלנד. המטופלים חולקו אקראית לשתי
קבוצות שוות שטופלו משך שנתיים עם B6, B12 וחומצה פולית במינון גבוה או במינון נמוך, אך לא נמצאה הפחתה
כלשהי בהתרחשות של אירועי שבץ מוחי.  

ניסוי נוסף שזכה לתהודה רבה לאחר פרסומו בשנת 2006 ב-New England
Journal of Medicine, הוא ניסוי NORVIT שנערך בקרב 3,749 גברים ונשים נורבגיים שעברו התקף לב
במהלך 7 הימים לפני הכללתם בניסוי שכלל בין היתר קבוצה אחת שטופלה מדי יום ב-0.8
מיליגרם של חומצה פולית והייתה במעקב משך 40 חודש לבחינת התרחשות אירועים
וסקולאריים וביניהם שבץ מוחי. גם ניסוי זה לא מצא השפעה מיטיבה של חומצה פולית על
אירועים מוחיים עתידיים.

נראה לכאורה מהניסויים המצוטטים כאן, שויטמינים מקבוצת B ככלל וחומצה פולית בפרט
אינם יעילים בהפחתת מקרים עתידיים של שבץ מוחי, ואין ספק
שה"סתירה" בין מחקרים בארה"ב ובאירופה שפורסמו בכתבי העת
היוקרתיים ברפואה, לבין התוצאות שאנו מבקשים להתייחס אליהן של Huo וחב' באוכלוסייה הסינית,
ראויה להתייחסות.  יש להזכיר שכל 8 הניסויים המצוטטים גייסו מטופלים שכבר חוו
אירועים קרדיו- או צרברו-וסקולאריים.  

לעומת זאת הדגש במחקרם של Huo וחבריו היה בבחירת משתתפים למחקר שהיו אמנם בדרגת סיכון גבוהה על
רקע יתר לחץ דם, אך אף לא אחד מהם כבר חווה אירוע מוחי עבר. זו נקודה כמעט קריטית להבנת תוצאות של ניסויים באוכלוסיות גדולות, כלומר
ההבדל בין ניסוי שנועד למנוע אירוע ראשוני באלה שלא עברו אירוע כזה כגון שבץ מוחי,
לבין ניסוי למניעת אירוע חוזר באלה שכבר התנסו באירוע כזה.

ואם להתבטא באופן יותר "עממי", קשה יותר להשיג תוצאות ריפוי
יעילות במי שכבר עבר אירוע וסקולארי עם נזקים מובנים למערכת כלי הדם שלו, מאשר
להשיג תוצאות אלה במי שמצב כלי הדם שלו עדיין לא הבשיל לדרגת נזק כזו.

נציין כאן שכבר בשנת 2007 פרסמה קבוצת המחקר של Huo וחב' ב-Lancet מטה-אנליזה שנעדה לבחון
ניסויים אקראיים רלוונטיים שבחנו את היעילות של מתן חומצה פולית למניעת מקרי שבץ.

מטה אנליזה זו כיסתה 8 ניסויים, ומסקנתה הייתה שתוסף חומצה פולית
הפחית משמעותית את הסיכון של שבץ מוחי ב-18% בממוצע, כאשר ההשפעה המיטיבה הזו בלטה
במיוחד באלה שטופלו בחומצה פולית מעל 36 חודשים, בהם הושגה הפחתה של 20% בשבץ מוחי
באלה ללא היסטוריה של אירוע כזה. 

אותה קבוצה של חוקרים סיניים בראשות Huo פרסמה בשנת 2012 ב-International
Journal of Clinical Practice, מטה-אנליזה נוספת שהתבססה על ממצאי 10 ניסויים קליניים, בהם
נכללו במקובץ למעלה מ-99 אלף איש ואישה, שמסקנותיה חשובות ב-2 נקודות שלא תמיד
נותנים עליהן את הדעת: 

א. מ-10 הניסויים הללו השתמע שטיפול ב-55,764 משתתפים בניסוי עם חומצה
פולית הפחית את הסיכון לשבץ-מוחי ב-8% בממוצע, השפעה שהייתה לה משמעות סטטיסטית של
p=0.038, הנחשבת גבולית
ביותר. 

לעומת זאת השתמע מ-10 ניסויים אלה שטיפול באותו מינון של חומצה פולית
ב-43,426 משתתפים שלא נהגו ליטול כשיגרה חומצה פולית, או כאלה שלא אכלו מאכלים
מועשרים עם חומצה פולית, הביא להפחתה של 11% בשיעור מקרי השבץ, עם משמעות סטטיסטית
מובהקת יותר של p=0.01. 

כדאי לחדד את הנתונים האחרונים ולהדגיש משמעותם: החלק המכריע של 10
הניסויים שנסקרו לצורך מטה-אנליזה זו נערכו בארה"ב, בקנדה ובמדינות מערביות
בהן מזה מספר שנים נוהגים להעשיר בחומצה פולית קמח, מספר סוגים של משקאות קלים
ועוד מספר פריטי מזון . 

כיוון שכך, תוספת של חומצה פולית במינון יומי קבוע למשתתפי הניסוי שכבר צורכים
חומצה זו כחלק מתזונתם השגרתית, לא משנה באופן מהותי את הטיפול המשלים בחומצה
פולית וכן גם אחוז ההפחתה בשבץ מוחי היה נמוך יחסית למה שהתקבל  באוכלוסיית
משתתפי הניסוי שלא צרכו מזון מועשר, ובהם השפעת החומצה הפולית הייתה גבוהה
יותר.  

אך אם תעלה על ידי מי מכם הטענה המתבקשת: "אם אמנם חומצה פולית
מיטיבה עם סיכוי מניעת שבץ, הרי תוספת חומצה זו למי שכבר צורך אותה במזונו המועשר,
אמורה להגביר את השפעתה המיטיבה, בבחינת כל המרבה הרי זה משובח!"

התשובה הפסקנית להערה האחרונה היא שבתחום הטיפולים הרפואיים התרופתיים,
לא כל המרבה הריהו משובח, ולכל תרופה או תכשיר יש מינון אופטימאלי שאם עולים עליו
עלולים אף להזיק! לכן, יש לקבל בהבנה את ממצאי מטה-אנליזה זו, המצביעים על כך
שההשפעה המיטיבה ביותר במניעת שבץ מוחי, התקבלה דווקא עם מינוני חומצה פולית יומיים
של 0.4-0.8 מיליגרם, בהשוואה למינונים גבוהים יותר.

זו גם הסיבה לכך שבחמישה מתוך עשרה הניסויים שנסקרו לצורך מטה אנליזה
זו, בהם 12,338 משתתפים צורכי מזון מועשר בחומצה פולית, מתן חומצה זו
במסגרת הניסוי לא היה בעל השפעה כלשהי במניעת שבץ (RR=1.03 ו-p=0.69).  

נמשיך ונדון במחקר של החוקרים הסיניים על השפעת חומצה פולית למניעת
שבץ מוחי במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.