חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

טיפול בחומצה פולית למניעת שבץ מוחי, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית ביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

לפני שניגש לנתח את מסקנות הניסוי הסיני הגדול של Huo וחב’, כדאי להזכיר נתון
נוסף: האנזים
MTHFR או methylenetetrahydrofolate reducase, הוא האנזים המפקח העיקרי
על המטבוליזם של
folate בגוף.

מסתבר שבאחוז לא מבוטל של בני-אדם מתרחשת באנזים זה מוטציה הידועה כ-C677T כלומר בעמדה 677 של רצף חומצות האמינו של אנזים זה חל שחלוף
ובמקום חומצת האמינו ציסטאין מופיעה חומצת האמינו תראונין. מוטציה זו מקטינה את
כושר הפעולה של האנזים, וממילא מפחיתה את רמת החומצה הפולית. נראה אם כן שתוספת
חומצה פולית עשויה לתקן את החסר האינטרינזי הזה בנשאי המוטציה ההומוזיגוטים עם
גנוטיפ
TT או אפילו באלה שהם
הטרוזיגוטיים למוטציה זו עם גנוטיפ 
CT

ניתוח תוצאות המחקר הסיני:

חיוני לתת כמה נתוני רקע על משתתפי הניסוי כדי להתייחס באופן שלם יותר
למסקנותיו:  שיעור הלוקים בדיס-ליפידמיה מבין משתתפי הניסוי על פי דיווח עצמי
בגיוסם לניסוי היה 2.7% בלבד, וכמוהו היה גם נמוך שיעור הלוקים בסוכרת
(3.15%) עם ערכי סוכר ממוצעים של 104.5 מיליגרם/ד”ל.

בהתאם היו נמוכים גם שיעורי המשתמשים בסטטינים (0.8%), בתכשירים
מפחיתי גלוקוזה (פחות מ-1.6%) ובתכשירים נוגדי טסיות דם כמו אספירין (פחות
מ-3.1%). 

גם שיעור הלוקים בחסר ויטמין B12 (פחות מ-200 פיקוגרם/מ”ל) היה נמוך בקרב כל משתתפי הניסוי
(1.5%). מסת הגוף (
BMI) הממוצעת בקרב כל משתתפי הניסוי הייתה 25.0 ק”ג/מ2, ואחוזי
צרכני האלכוהול או המעשנים בהווה בתוכם היו זהים ועמדו על 23.8%. 

חשובים עוד יותר נתוני הרקע של משתתפי הניסוי לגבי המוטציה MTHFR C677T: בסך הכול, 27.3% (5,652
משתתפים) היו בעלי הגנוטיפ
CC (כלומר הם היו הומיזיגוטים תקינים), 49.2% (10,176 מכלל
המשתתפים) היו בעלי גנוטיפ 
CT כלומר הטרוזיגוטים למוטציה, ו-23.5% (4,784 מהמשתתפים) היו בעלי
גנוטיפ
TT כלומר הומוזיגוטים פגומים
לגבי המוטציה האמורה.

כיוון שלא היו תופעות לוואי מובהקות בקרב 2 קבוצות הטיפול, קבוצת
המטופלים 
ב-enalapril בלבד, וקבוצת המטופלים בטיפול המשולב של enalapril וחומצה פולית, אחוזי אלה
שלא השלימו את הניסוי היו זהים, 14.1% ו-14.2%, בהתאמה. 

השפעת הטיפול בחומצה פולית על רמת
חומצה פולית בנסיוב:

בבסיס הניסוי נמדדו רמות חומצה פולית בדמם של משתתפיו והן היו זהות
בין 2 קבוצות הניסוי. לאחר טיפול, נמצאה הגברה של רמת חומצה פולית ממוצעת של 11.2
ננוגרם/ד”ל בקבוצת מטופלי
enalapril פלוס חומצה פולית, בהשוואה להגברה של 4.2 ננוגרם/מ”ל בלבד
בקרב מטופלי
enalapril בלבד. 

השפעת הטיפולים על לחץ דמם של משתתפי הניסוי: רמות לחצי הדם הסיסטולי
והדיאסטולי בקרב המטופלים ב-2 קבוצות הניסוי היו זהות בתחילת הניסוי ובמהלכו. בקבוצת
מטופלי
enalapril פלוס חומצה פולית היו
לחצי הדם הממוצעים במהלך הניסוי 139.7/83.0 מ”מ כספית, ואילו בקבוצת מטופלי
enalapril בלבד לחצי הדם במהלך
הניסוי היו 139.8/83/1 מ”מ כספית.

במהלך הניסוי בממוצע 57.1% ממשתתפיו צרכו בנוסף תכשירים להפחתת
לחץ-דם, מתוכם 41.2% צרכו תכשיר אחד להפחתת לחץ דם, ו-15.9% מהמשתתפים צרכו 2
תכשירים כאלה. שני התכשירים העיקריים היו חוסמי תעלות סידן (48.4% בממוצע
 ב-2 קבוצות הניסוי) או
תכשירים מְשַתנים (
diuretics) בממוצע 24.1% בשתי קבוצות הניסוי.  

השפעת טיפול בחומצה פולית על תרחישים
ראשוניים ושניוניים:

בחודש יוני 2013, אחרי תקופת טיפולים ממוצעת של 48 חודשים, התכנסה
ועדת ההיגוי של ניסוי זה לבחון את תוצאות הביניים שלו, והגיעה למסקנה חד-משמעית
שיש להפסיקו בנקודת זמן זו, ולא להמשיכו לפרק הזמן המקורי לו הוא תוכנן.

הסיבה להפסקת הניסוי הייתה שתוצאות הביניים כבר עולים על המצופה
מבחינת משמעותם הסטטיסטית במובן של מובהקות התוצאות, באופן שלא היה בסיס אתי
להמשיך את הניסוי כאשר מחצית ממשתתפיו המטופלים עם
enalapril בלבד, נראים מקופחים
לעומת חבריהם לניסוי בקבוצת
enalapril פלוס חומצה פולית.

נמצא שלאחר תקופה ממוצעת של 4.5 שנות ניסוי, שבץ מוחי ראשון התרחש
בקרב 282 מקבלי הטיפול המשולב (2.7%), לעומת 355 מקרי שבץ ראשון בקבוצת 
ה-enalapril בלבד (3.4%).

מדובר אם כן בהפחתה של 21% במקרי שבץ ראשון כאשר חומצה פולית נכללה
בטיפול עם מובהקות סטטיסטית מרשימה (
p=0.003).

כאשר נותחו תוצאות הניסוי לגבי נקודות קצה שניוניות (secondary
outcomes
) התבררו הנתונים הבאים: לגבי שבץ מוחי איסכמי (שמקורו בדרך כלל
בחסימת כלי-דם מוחיים ואספקת חמצן לקויה לאזורי מוח שונים), היו 223 אירועים
(2.2%) בקבוצת הטיפול המשולב לעומת 292 מקרים (2.8%) בקבוצת המטופלים ב-
enalapril בלבד, דהינו ירידה של 24%
באירועים מוחיים אלה (עם מובהקות גבוהה של
p=0.002).  
בקטגוריה של מכלול ההתרחשויות (שבץ מוחי, התקף-לב, או מוות מסיבה
קרדיו-וסקולארית), הטיפול המשולב הביא להפחתה של 20% (עם משמעות סטטיסטית טובה,
p=0.002).

לגבי שבץ-מוחי על רקע שטף-דם במוח, נרשמו 58 אירועים בקבוצת מקבלי
הטיפול המשולב  ו-62 מקרים בקבוצת מטופלי
enalapril בלבד, ירידה צנועה
של 7% שאינה משיגה מובהקות סטטיסטית.

כמו כן לא הושג הבדל בהתרחשות של התקפי-לב בין 2 קבוצות הטיפול (עלייה
של 4% בקבוצת
enalapril) לא נמצא הבדל במקרי המוות מסיבה קרדיו-וסקולארית (0.4% בכל אחת
מ-2 קבוצות הטיפול), ולמרות שבקטגוריה של מקרי מוות מסיבה כלשהי הייתה ירידה של 6%
בקרב מטופלים בתכשיר המשולב, היא לא השיגה מובהקות סטטיסטית (
p=0.47).

ניתוח ממצאי הניסוי על בסיס הגנוטיפים של המוטציה MTHFR C677T, הראו אולי כצפוי שאלה
ממשתתפי הניסוי שהם הומוזיגוטים
TT למוצטיה באנזים זה, נדרשו למינון גבוה יותר של חומצה פולית כדי
לפצות אותם על רמה בסיסית יותר נמוכה של חומצה פולית בדמם, בהשוואה למטופלים
עם גנוטיפ
CC ו-CT

על פי בעלי המחקר בדיון של מאמרם, יש חשיבות רבה לנושא הטיפול המשלים
עם חומצה פולית, דווקא באסיה בה מאות מיליונים של אנשים ברחבי יבשת זו אינם נהנים
מדיאטה עשירה במיוחד, ועלולים למצוא עצמם עם רמות חומצה פולית נמוכות יחסית בדמם.

אלה עם גנוטיפ MTHFR 677TT, שמשמעותו ירידה של עד 60% בפעילות האנזים יכולים להוות
באוכלוסיות שונות עד 25% מכלל אוכלוסייה (על פי
Wilcken וחב’

ב-Journal of Medical Genetics משנת 2003), ובהתאם אחוז נכבד באוכלוסייה עלול להיות מקופח מבחינת
רמת חומצה פולית בדם.   

אם להתייחס למאמר המערכת של Stampfer ו-Willett תחת הכותרת: “תוספי
חומצה פולית למניעת שבץ מוחי: ניסוי ממוקד ומבוקר מנצח את כל הניסויים
האחרים”, מוגדר הניסוי של
Huo וחב’ כניסוי חשוב, מתוכנן בהקפדה, בו הושגה לאחר 4.5 שנות טיפול
ירידה משמעותית באחוז מקרי השבץ הראשון במטופלים עםיתר לחץ-דם.

שני בעלי מאמר המערכת מדגישים שהיתרון בטיפול במינון יומי של 0.8
מיליגרם חומצה פולית, היה מודגש אף יותר במשתתפי הניסוי בהם רמת החמצה הפולית
בתחילת הניסוי, היו הנמוכים ביתר (פחות מ-5.6 ננוגרם/מ”ל), וכיוצא מכך
יתרונות הטיפול היו מתונים יותר באלה בהם רמת החומצה הפולית היו גבוהים יותר. 

גם Stampfer ו-Willet מדגישים ש”כישלונם של ניסויים בעלי אופי דומה בארה”ב
בעשור האחרון, כנראה נבע מכך שרמת החומצה הפולית בדמם של האמריקנים עלתה משמעותית
בפרק זמן זה, מ-4.6 ננוגרם/מ”ל ל-10.0 ננוגרם/מ”ל כתוצאה מתקנות
העשרת פריטי מזון בחומצה פולית החל משנות ה-90, וכתוצאה מכך אחוז האמריקנים עם רמת
חסר של חומצה פולית פחת באותה תקופה באופן דרמטי מ-22.0% ל-1.7% בלבד (על פי
Jacques וחב’ ב-New England Journal of
Medicine
משנת 1999).

אכן, בניסוי VISP או Vitamin Intervention for Stroke Prevention, של Toole וחב’ שתוצאותיו הופיעו בשנת 2004 ב-JAMA, לא נמצאה השפעה מיטיבה
של חומצה פולית מבחינת מניעת שבץ-מוחי, אך רמת חומצה זו בדמם של משתתפי הניסוי
הייתה בבסיסו 12.4 ננוגרם/מ”ל, לעומת רמה ממוצעת של 8.1 ננוגרם/מ”ל
בבסיס הניסוי של
Huo, כלומר רמה ממוצעת יחסית גבוהה של חומצה פולית לא מותירה מרחב
פעולה מספיק לתוספת של ויטמין זה.

שוב נזכיר שגם ניסוי VISP כלל משתתפים שכבר עברו אירוע שבץ מוחי, והוא נועד לבחון אירוע
חוזר, בניגוד למחקר הסיני שנועד לבחון מניעת אירוע ראשון. לדעתם של 2 בעלי
מאמר המערכת, הניסוי של
Huo וחבריו ראוי להערכה ולתשומת לב רבה: באזורים רבים בעולם כמו
הפרובינציות של צפון סין, בנגלדש וסקנדינביה, יש לאוכלוסייה רמות נמוכות של
חומצה פולית, וכדאי לערוך בהן מחקרים דומים למניעת אירועים מוחיים ראשונים.

בברכה, פרופ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים