חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

טיפולים תרופתיים הגורמים למפגעים במערכת העיכול, חלק ג`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


 


לקריאת חלק ב’ לחץ כאן    לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


השפעות ספציפיות של תרופות על מערכת החיסון:


 


תסמיני מערכת העיכול המושרים על ידי metformin:


 


אחד מכל שלושה מטופלים הצורכים metformin לטיפול בסוכרת type 2, או אף לתסמונת השחלה הפוליציסטית, עלול לפתח תסמיני מערכת העיכול, עם שלשולים ובחילה כתסמינים הבולטים ביותר, על פי Bouchoucha וחב’ משנת 2011


ב-Diabetes & Metabolism.


בסקירה של Bytzer וחב’ משנת 2001 ב-956 מטופלים עם סוכרת type 2, שצרכו תכשירים פומיים היפוגליקמיים, נמצא אלה מתוכם שצרכו metformin אך לא אלה שצרכו תכשירם אנטי-גליקמיים אחרים, היו בסיכון מוגבר משמעותית לדווח על שלשולים או על אי נקיטת צואה. לא ברור המנגנון לפיו גורם מטפורמין לתופעות המעי המתוארות, אך ישנם מספר רמזים להסבר אפשרי:


 


Carter וחב’ העלו אפשרות במאמרם משנת 2002 ב-Diabeted & Obesity Metyabolism, שמטפורמין מפריע לספיגה של מלחי מרה ושל ויטמין B12 ב-ileum, ובכך הוא מחיש הופעת שלשולים.


חוקרים אלה הציעו שהשפעה ישירה של מטפורמין על האנטרוציטים מפחיתה את ספיגת מלחי המרה ומחישה את השפעתם של מלחי מרה מצומדים על רירית המעי הגס. השערות נוספות כוללות את האפשרות שמטפורמין פועל כאגוניסט על הקולטנים מסוג 5-HT3 בתוך מערכת העיכול, אליו נקשרים נוירוטרנסמיטורים כסרוטונין, גליצין,

ו-GABA.

כיוון שמטפורמין הפכה להיות אחת התרופות הנמצאות בשימוש גדול במיוחד באוכלוסייה, כתרופת קו-ראשון בסוכרת type 2, יש חשש שמספר גדול של מטופלים במטפורמין (לפחות 5%) יפסיקו את השימוש בתרופה זו כתוצאה מתופעות הלוואי במערכת העיכול. לכן כה חיוני להבין את מנגנון הפעולה של תרופה זו ברמת המעיים, כדי לנסות ולמצוא אולי פיתרון לבעיה המתוארת. 


 


תסמיני מערכת העיכול המושרים על ידי תרופות ממשפחת  NSAIDs:


 


ההשפעה של תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAIDs) בגרימת כיבים בעיקר בקיבה ידועה זה שנים, וסוכמה לאחרונה בסקירה של Sostres וחב’ שהופיעה ב-2010 ב-Best Practical Research in Clinical Gastroenterology.


עיכוב האנזים cyclooxygenase, בעיקר האיזואנזים COX-1, גורם להפחתה ברמת הביקרבונאט וכן הפחתה ביצירת הריר (mucous), כמו גם ירידה בשפיעת הדם והיכולת לתקן נזקים בתאי אפיתל. 


יתרה מכך, תכשירי NSAIDs  כמו אספירין, הם חומציים, ומסוגלים לגרום לנזק מעכל

(caustic) ממוקם. הנזק לרקמת הקיבה או המעי, עומד ביחס ישר למינון של תכשירי  NSAIDs, ויכולת הנזק הכיבי שהם גורמים, במתאם עם יכולת העיכוב של COX-1 של תכשירים אלה כגון אספירין, כפי שסיכם Hawkey בסקירתו משנת 2006 ב-Journal of Cardiovascular Pharmacology

 


מרבית תכשירי ה-NSAIDs הם לא סלקטיביים ומעכבים את שני האיזואנזימים COX-1 ו- COX-2, ולכן בצד פעילותם המיטיבה הם גורמים להשפעות-לוואי קשות, בעיקר במערכת-העיכול.


ההערכה היא ש- 10%-20% מהחולים שנוטלים NSAIDs לוקים במחלת כיב עיכולי

(peptic ulcer) עם שכיחות סיבוכים של 2%-4% בקרב הנוטלים תכשירים אלה מעל שנה.

 


קבוצה חדשה של NSAIDs מעכבי האנזים COX-2, כגון rofecoxib (שם מותג Vioxx), והתכשיר המאוחר יותר celecoxib (שמות מותג Celebra 


ו-Celcox), הם בעלי נזק מופחת למערכת העיכול, ואמנם הסקירה של Hawkey הצביעה על הפחתה של 50% בגרימת כיב עיכולי בשימוש ב-rofecoxib.


יחד עם זאת, מחקר גדול נוסף של Lanas שתואר ב-2010 ב-Rheumatology, בו נעשה שימוש ב-celecoxib במשולב עם אספירין במינון נמוך, לא הראה ירידה בסיבוכי מערכת העיכול, כנראה בגין השפעה של האספירין שהיווה חלק מטיפול זה.


 


דלקת במעי הדק ויצירת כיבים כתוצאה מטיפול בתכשירי NSAIDs הוא כאמור שכיח כפי שהודגם ב-2005 על ידי Maiden וחב’ ב-Gastroenterology, תוך שימוש באנדוסקופיה בעזרת קפסולה.


טכניקה חדשה ורגישה זו, אפשרה לגלות נגעי מעי בלמעלה מ-60% מהמטופלים עם diclofenac (עוד תכשיר NSAID המוכר בישראל בשם המותג Voltaren), למרות שבחלק גדול מהמקרים הללו לא היו תסמינים קליניים.


הממצאים הפתולוגיים המושרים על ידי תכשירי NSAID יכולים להיות בלתי ספציפיים, כמו לדוגמה אֶרוֹזיוֹת זעירת הנראות כנקודות אדומות) אך גם במקרים חמורים דלקת מקומית מרובת נויטרופילים, היצרות המעי הדק כתוצאה מיצירת דיאפרגמה, הופעת כיבים, או התכייבות מלאה בדופן המעי (perforation), ומצב של אנטרופתיה עם איבוד חלבונים.


 


יש גם דיווחים על כך שתכשירי NSAID עלולים לגרום נזק למעי הגס כולל התכייבות, יצירת דיאפרגמה ברירית המעי הגס, אם כי אין ספק שנקי תכשירים אלה אופייניים יותר במעי הדק, על פי Aftab וחב’ בסקירה משנת 2010 ב-Journal of Gastrointestinal & Liver Disease.


יותר שנויה במחלוקת הקביעה שתכשירי NSAID עלולים לגרום לקוליטיס כיבית או למחלת קרוהן: מחקר פרוספקטיבי גדול של Chan וחב’ שהופיע בשנת 2011


ב-Ailment & Pharmacological Therapy, מצא סיכון מוגבר פי-6.14 להתפתחות מחלת קרוהן באלה הצורכים אספירין במינון נמוך.


לעומתו, מחקר של Evans וחב’ ב-Gut משנת 1997, שכלל 200 מקרים של קוליטיס כיבית או קרוהן, מצא ששימוש ב-NSAIDs היה כרוך בהגדלת הסיכון ב-77% בלבד.


 


תסמיני מערכת העיכול המושרים על ידי תכשירים פסיכוטרופים: 


 


תכשירים אנטי-פסיכוטים מהדור השני גורמים ב-20% מהצורכים אותם לעצירות על פי סקירתם של De Hart וחב’ משנת 2011 ב-European Psychiatry.


העצירות עלולה להיות ממושכת וחריפה, ובמקרים של שימוש ב-clozapine אפילו מסכנת חיים על רקע התכייבות המעי והופעת נמק כפי שדיווחו McKinnon וחב’


ב-2009 ב-Psychiatry.


גם התכשירים החדישים יותר כגון olanzapine, risperidone, quetiapine


ו-ziprasidone, עלולים לגרום לעצירות כרבע מהצורכים אותם, על פי De Hart וחב’ משנת 2011 ב-BMC Gastroenterology.מנגנון הופעת העצירות אינו ברור במלואו, אך הוא משוער להתרחש בגלל השפעות אנטי-כולינריות, אנטי-היסטמינרגיות וסרוטונרגיות.


 


תכשירים נוגדי-דיכאון ותיקים כגון תרופות טריציקליות גורמות לעצירות בגלל פעילותם האנטי-כולינרגית, ואילו התכשירים המודרניים יותר ממשפחת ה-SSRI גורמות לעתים דווקא לבחילות ושלשולים בתחילת השימוש בהם, שמתפוגגות בהמשך. השימוש במייצב מצבי-רוח דוגמת ליתיום, כמו גם ב-carbamazepine, נכרך עם התפתחות שלשולים. מחקר שכלל 4,622 מטופלים מצא ש-33% הנוטלים ליתיום ו-25% מאלה הנוטלים carbamazepine סבלו משלשולים.


 


מניעת תופעות לוואי של תרופות במערכת העיכול:


 


גיל מתקדם, ונטילה מרובה של תרופות שונות מוכרת כגורם סיכון להופעת שלשולים או עצירות במגזר אוכלוסייה זה.


יש צורך אם כן לשיקול דעת וזהירות רבה יותר בטיפול בקשישים ונוטלי תרופות מרובות בהקשר לנזקי מעי אפשריים.


שתי דוגמאות לפעולות שניתן לנקוט בהמעטת נזקי מעי הן:


א. המעטת הסיכון להופעת קלוסטרידיום דיפיסיל הכרוך בנטילת אנטיביוטיקה, על ידי מתן משולב של אנטיביוטיקה עם חיידקים פרוביוטיים, במטרה לשמור על מאזן של חיידקים “ידידותיים” דוגמת לקטובצילים, ובכך להמעיט את ההשתלטות של חיידק הקלוסטרידיום האלים כפי שסיכמו Videlock ו-Cremonini במטה-אנליזה שפרסמו

ב-2012 ב-Ailment & Pharmacological Therapy.

ב. המעטת הסיכון להופעת כיבים פפטיים בטיפול בתכשירים ממשפחת NSAID, יכולה להיות מושגת על ידי מתן משולב עם מעכבי משאבת פרוטונים (PPI), על ידי הפחתת חומציות תכשירי NSAID, כפי שמציעים Sosters וחב’ בשנת 2010


ב-Best Practical research in Clinical Gastroenterology.


 


הבנת תופעות הלוואי של תרופות המערכת העיכול, תאפשר לרופא שימוש תרופתי מושכל בכל מטופל ומטופל.


לדוגמה, במטופל עם נטייה לשלשולים כתוצאה מקוליטיס מיקרוסקופית שסובל גם מיתר לחץ דם, שימוש ב-verapamil לטיפול בבעיית לחץ הדם יכול להיות נבון, שכן לתכשיר זה יש דווקא נטייה לגרום לעצירות.


באופן דומה, מטופלים רבים עם קוליטיס כיבית, בעיקר אלה עם מחלה עם מחלה דיסטלית או עם דימום חלחולתי (proctitis), מפתחים עצירוּת.


כיוון שחלק ניכר בין המטופלים האחרונים זקוקים לטיפול תומך ב-mesalazine, הגיוני דווקא להשתמש ב-olsalazine, שיש לו השפעת נוגדת עצירות.


נראה, שהמגוון הרחב מאוד של תרופות בקטגוריות השונות מאפשר לרופא המטפל שיקול דעת שלא היה מצוי בידו אך לפני 2 עשורים, לבחור החלופה התרופתית המתאימה יותר כדי למזער את השפעות הלוואי השליליות של תרופות במערכת העיכול.


למנוע לחלוטין השפעות לוואי לא-רצויות, זו כנראה משימה בלתי אפשרית.          


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים