חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

טיפולים תרופתיים הגורמים למפגעים במערכת העיכול, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


עצירות או שלשולים הנגרמים על ידי תרופות:


מקובל ש”זמן המעבר” (transit time) התקין של מזון במעי הדק מהתריסרין הקריבני עד ל-cecum (המעי העיוור, שהוא החלק הראשון והרחב יותר של המעי הגס), הוא 2-6 שעות, וזמן השהייה או המעבר של המזון במעי הגס הוא 12-36 שעות.


שני מחקרים אפידמיולוגים גדולים שנערכו לאחרונה מגיעים למסקנה שההיקף של עצירות או שלשולים המושרים בהשפעת תרופות שונות, כנראה גדולה יותר ממה שהעריכו קודם לכן.


בסקר בקהילה שכלל 4,622 מטופלים, שנערך על ידי Fosnes וחב’ בחבל Oppland בנורווגיה, והתפרסם ב-2011 ב-BMC Clinical Pharmacology, נמצא ש-640 מתוכם סבלו מעצירות (13.8%) , ו-407 מתוכם סבלו משלשולים (8.8%).


אחוז המקרים בהם עצירות יוחסה לנטילת תרופות עומד על 2.5% ואילו אחוז המקרים בהם שלשולים יוחסו לתרופות נקבע כ-2.3%. אך נטילה משולבת של מספר תרופות, הייתה גורם משפיע הרבה יותר לתופעות העצירות והשלשולים: צריכת frusemide, levothyroxine ו-ibuprofen העלה את שיעור העצירות ב-5.3%, ואילו שימוש משולב של ליתיום ו-carbamazepine העלה את שיעור השלשולים


ב-27.5%.


מעניין לציין שמחקרים מוקדמים עוד משנות ה-70 ייחסו ל- frusemude


ול- ibuprofen  השפעות משלשלות ולא כאלה הגורמות לעצירות.


 


במחקר שנעשה בבית אבות בקרב 5,622 קשישים, טיפול תרופתי משולב היה כרוך בעיקר בגרימת שלשולים, כאשר התרופות הגורמות לכך היו העיקר אנטיביוטיקה, תכשירים פסיכוטרופיים, allopurinol, ומעכבי angiotensin-2.


תרופות לטיפול ביתר לחץ דם כמו חוסם תעלות סידן-verapamil יכולות לגרום לעצירות, ואילו תרופות חוסמות β יכולות לגרום לשלשולים על ידי הגברת ההתכווצויות של ה-sigmoid, שהוא חלק המעי הגס הקרוב לפי הטבעת.


מעניין לציין שגם מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE) נמצאו מסייעים להופעת שלשולים: ברוב המקרים מדובר בשלשולים מימיים כתוצאה ממנגנון בלתי ידוע, אך במקצתם של המקרים נובעים השלשולים מתהליך של אנגיו-אֶדֶמָה במעי הדק, תהליך של בצקת ממוקמת מכאיבה וחולפת של הרירית בדרכי העיכול, הנגרמת בתיווך של bradykinin כפי שדיווחו Chase וחב’ בשנת 2000 ב-Journal of Clinical Gastroenterology.


 


גם תכשירים ממשפחת האוֹפּיָאטים ידועים היטב כגורמי עצירות ב-40% מבין האנשים הצורכים אותם, על פי Tuteja וחב’ במחקרם משנת 2010


ב-Neurogastroenteroloy & Motility. השפעה זו של אופיאטים מיוחסת לעיכוב של קולטני μ הספציפיים לאופיאטים והממוקמים בדופן המעי.


תופעת העצירות על ידי שימוש באופיאטים משמעותית ויותר, והיא אחת הסיבות להפסקת השימוש בתכשירים אלה.


במקרים אחדים בהם אופיאטים היו בצריכה פרק זמן ממושך למניעת כאבים לאו דווקא כתוצאה מתהליך סרטני, יכולה להתרחש תסמונת המעי הנרקוטי (NBS). המתאפיינת על ידי כאבי בטן שאינם משתפרים.


חלק מתסמיני העצירות או אלה של NBS ניתן להפיג על ידי צריכת naltrexone, אנטגוניסט של אופיאטים, או על ידי צריכה של methylnaltrexone או של alvimopan, שהם אנטגוניסטים של קולטן μ, כפי שמתאר Camilleri בשנת 2011 ב-American Journal of Gastroenterology. הדרך המועדפת למטופלים עם תסמונת המעי הנרקוטי, היא לחדול משמוש באופיאטים, אם כי החלטה זו אינה קלה לאלה הסובלים מכאב כרוני.


 


שלשולים הנובעים משימוש באנטיביוטיקה, יכולים לבוא לביטוי כקוליטיס חמורה, עד כדי סכנת חיים, כתוצאה מהדבקה בחיידק קלוסטרידיום דיפיסיל, כפי שהראו Drekonja וחב’ בשנת 2011 ב-Annals in Internal Medicine. דלקת מעי הנגרמת על ידי C. difficile, היא מצב ידוע היטב, הנגרם על ידי צריכת אנטיביוטיקה כמו HR810 ממשפחת הצפאלוספורינים, או clindamycin, המסייעים באופן סלקטיבי לשגשוג C. difficile על חשבון פלורת המעי של חיידקים “טובים” המושמדים על ידי אנטיביוטיקה זו. 


החיידק C. difficile מפריש טוקסינים שיש להם השפעה של המסה של תאים אנטרוציטים במעי, מה שגורם לתהליכי דלקת ולנמק. ישנה גם תסמונת של שלשולים מימיים המופיעים בסמוך לנטילת אנטיביוטיקה.


 


גם אנטיביוטיקה ממשפחת ה-β-lactam, ידועה ככזו העלולה לגרום לשלשולים, אם כי הסכנה להופעת שלשולים גבוהה יותר בטיפול המשולב של amoxicillin


ו-clavulanate שכדאי להקדיש לו דברים אחדים.


השילוב של amoxicillin ו-clavulanate, הוא טיפול אנטיביוטי פומי המוכר לציבור


כ-augmentin, הנמצא בשימוש במקרים של הדבקות בקטריאליות קלות עד מתונות  הכוללות סינוסיטיס, ברונכיטיס, דלקת האוזן התיכונה (otitis media), דלקות עור כצלוליטיס, ודלקת ריאות הנרכשת בקהילה (community acquired pneumonia).

כיום מהווה הטיפול ב-augmentin את הסיבה הנפוצה ביותר לנזק לכבד הנגרם על ידי תרופות בארה”ב ובאירופה.

 


התכשיר augmentin  כולל כאמור amoxicillin שהוא פניצילין סינתטי למחצה מהדור השלישי, ו-clavulanate שהוא β lactam הפועל לעיכוב האנזים β lactamase, שהוא האנזים העיקרי בחיידקים האחראי לעמידות לפניצילין.


למעשה התכשיר המשולב הזה אושר לשימוש בארה”ב כבר בשנת 1984, ונכון להיום מדי שנה נצרכים שם 2-5 מיליון מרשמים אלה מה שהופך אותו לאחד התכשירים האנטיביוטיים הפופולאריים ביותר.


אך גם ל”טוב שבתרופות” יש צדדים אפלים, ואף augmentin אינו מתחמק מאמיתה זו. במרוצת 30 השנים מאז הוכנס לשימוש כה רווח, התגלו מאות רבות של מקרים של פגיעה חריפה לכבד, כאשר תחילת הפגיעה עלולה להתרחש כבר ימים אחדים עד 8 שבועות מתחילת צריכת תכשיר זה, והיא באה לביטוי לאחר שכבר הסתיים הטיפול האנטיביוטי הזה, כאשר השיהוי בהופעת התסמינים יכול להיות בן מספר ימים עד 6 שבועות. התסמינים מתחילים באופן אופייני בעייפות, טמפרטורת גוף נמוכה, בחילה וכאבי בטן, המלווים בגרד ובצהבת.


 


פרופיל השינוי באנזימי כבד כתוצאה מההשפעה של אאוגמנטין בא לביטוי בעליה בולטת בפוספטאזה בסיסית, וכן בגאמא-גלוטאמיל-טרנספראזה (GTT)).


בילדים, הפגיעה הכבדית של אאוגמנטין באה לביטוי בבחילה בהקאות ובכאבי בטן, ופחות בגרד או בצהבת. הפגיעה שכיחה יותר בגברים מאשר בנשים, ושכיחותה בערך מקרה אחד ל-2,500 מטופלים.


אך יש סברה שמדובר במקרים מרובים יותר, המוחמצים כיוון שבדרך כלל התסמינים המתוארים, מופיעים לעתים שבועות לאחר הפסקת הטיפול באאוגמנטין, ולא תמיד הרופא המטפל ער לאפשרות שתכשיר אנטיביוטי זה היווה סיבה לנזק בכבד.למרות שלא ידוע מנגנון הנזק של אאוגמנטין בכבד, סביר להניח שמקורו בתגובה חיסונית-אלרגית דווקא למרכיב ה-clavulanate  של התכשיר, שכן חשיפת המטופל בהמשך ל-amoxicillin בלבד אינו גורם לפגיעה הכבדית המתוארת.


 


 גם השימוש באריתרומיצין או באנטיביוטיקה מקרולידית עלול לגרום לשלשולים על ידי גירוי של קולטנים ל-motilin, שהוא הורמון פפטידי בן 22 חומצות אמינו, המגביר את תנועתיות המעי. אך הטיפול באריתרומיצין בגישה של מניעת gastroparesis


(או האטה בקצב התרוקנות הקיבה) לא הוכיחה את עצמה, בעיקר בגלל התופעה של tachyphylaxis (או השפעה הולכת וקטנה של התרופה בשימוש חוזר שלה).


 


 תכשיר נוסף הגורם לשלשולים הוא קולכיצין, והוא עושה זאת במנגנון בלתי ידוע. הוצע אפילו שקולכיצין ישמש לטיפול תרופתי במקרים של עצירות, כפי שהראו Taghavi וחב’ בשנת 2010 ב-International Journal of Colorectal Diseases.


 


 גם תכשירים למניעת חומציות יתר של הקיבה ממשפחת ה-PPI או Proton-pump inhibitors, שהבולט בהם הוא omeprazole (שם מותג Prilosec), נכרכו בהשפעה נלווית של גרימת שלשולים כאשר המנגנון המוצע הוא של צמיחת יתר של חיידקים במעי הדק,  בהופעה של קוליטיס מיקרוסקופית ובגידול יתר של C. difficile על פי Compare וחב’ משנת 2011 ב-.uropean Journal of Clinical Investigation ,. אך אין ספק שהראיות הכורכות C. difficile עם השלשולים הן החזקות ביותר, על סמך מטה-אנליזה שכללה במקובץ כ-300 אלף מטופלים כפי שפרסמו Janarthanan וחב’ משנת 2012 ב-American Journal of Gastroenterology.


 


 תכשירים נוספים המוזכרים ככאלה הגורמים לשלשולים הם תכשירי 5-aminosalicylic acid, כגון mesalazine או olsalazine, המשמשים נוגדי-דלקת במחלות מעי דלקתיות כקוליטיס כיבית או במחלת קרוהן, אך גם מגבירים את הפרשות המעיים, וגורמים לשלשולים ב-10-20% מהמטופלים בתכשירים אלה.


 


תרופות הגורמות למחלות מעי דלקתיות (IBD):


השימוש במספר תכשירים תרופתיים נכרך כגורם להופעת מחלות מעי דלקתיות  כקוליטיס כיבית או מחלת קרוהן, או להחמרת מהלכן.


אנטיביוטיקה הועלתה כאחד הגורמים להגברת סיכון של התפתחות IBD, ושני מחקרים רטרוספקטיביים גדולים פורסמו לאחרונה בתחום הזה: חשיפה לטטרציקלינים

ב-94,487 מטופלים בבריטניה גבירה את הסיכון ל-IBD, ושימוש קודם באנטיביוטיקה פרט ל-clindamycin, נכרך להתפתחות מאוחרת של IBD במדגם קנדי.

גם מחקר בשוודיה הראה שטיפולים אנטיביוטיים בדלקת ריאות ב-5 השנים הראשונות לחיים, הגבירו את הסיכון להופעת מחלת קרוהן בהמשך, כפי שהדגימו Hildebrand וחב’ ב-2008 ב-Scandinavian Journal of Gastroentrology.


 


במחקר שפורסם ב-2008 ב-American Journal of Gastroentrology, מציעים Cornish וחב’ שנטילת גלולות למניעת הריון קשורה להתפתחות מחלת קרוהן כמו גם לקוליטיס כיבית, כאשר הסיכון גדל ב-50% עד 150%.


הוצע כמו כן על סמך 85 מקרים מדווחים בין השנים 1986-2008, שטיפול


ב-isotertinoin (הידוע כ-Roaccutane למקרי חטטת (acne) גרם הופעת קוליטיס כיבית כמו גם מחלת קרוהן באתם עשרות מקרים.


ה-AAD או האגודה הדרמטולוגית האמריקנית, תומכת בהמשך השימוש


ב-Roacutane, בנימוק שהמספר הקטן של מקרים בהם לכאורה נגרמו תרחישי מחלות דלקתיות המעי, אינו מצדיק שינוי מדיניות ביחס לתרופה זו.


 


תרופות שהוזכרו כתורמות למחלות מעי דלקתיות: אנטיביוטיקה, גלולות למניעות הריון, rituximab, ipilimumab, etenercept ו-mycophenolate mofetoile.


 


תרופות המשרות קוליטיס מיקרוספקופית:


הסיבה להחמרת קוליטיס מיקרוסקופית על ידי נטילת תרופות, אינה ברורה כלל ועיקר. התרופות עם הראיות הנרחבות ביותר בספרות הרפואית לקשר בינן לבין קוליטיס מיקרוסקופית הן ממשפחת ה-NSAIDs והן תרופות ממשפחת SSRI או Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין), שהן תרופות מדכאות דיכאון כגון פרוזאק וציפרלקס.


מחקרם של Beaugerie וחב’ בשנת 2005 ב-Ailment & Pharmacological Therapy, מצא ש-sertaline היא תרופתSSRI  המשמעותית יותר בגרימת קוליטיס מיקרוסקופית. תרופות נוספות המוזכרות בהקשר זה הן ticlopidine, lansoprazole, carbamazepine, acarbose ו-ranitidine.


 


נמשיך ונדון במפגעים תרופתיים במערכת העיכול במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים