טיפולים נוגדי פקקת במחלת העורקים ההיקפיים: תמונת מצב בשנת 2018

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה,  פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.  

מחלת העורקים ההיקפיים (peripheral artery
disease, להלן PAD), היא מחלה טרשתית של
עורקי הגפיים התחתונות, שפוגעת על פי הערכה ביותר מ-200 מיליון איש ברחבי העולם. (Gerhad-Herman וחב' ב-Circulation משנת 2017).
אלה עם PAD
נמצאים בסיכון גבוה לתרחישים לבביים כגון אוטם שריר הלב, שבץ-מוחי איסכמי, ומוות מסיבה
קרדיו-וסקולארית. פגיעות אחרות עלולות להביא לקטיעה של גפה מפאת איסכמיה חריפה של
עורקי הגפה.
בין הסובלים מ-PAD
תסמינית, השיעורים השנתיים של אירועים קרדיו-וסקולאריים הם 4-5%, והשיעורים
השנתיים של אירועי גפיים תחתונות הם 1-2% (על פי Hiatt וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2017).
אירועים איסכמיים אלה כרוכים בפעילות מוגברת של טסיות-דם וממילא ריבוי אירועי
פקקת, שניתן לכאורה להתמודד איתם על ידי תרפיה עם תכשירים נוגדי-טסיות, תכשירים
נוגדי-קואגולציה, או עם שניהם במשולב. בהתבסס על ראיות עדכניות, תרפיה
אנטי-תרומבוטית צריכה להינתן על בסיס אישי בהתאם לתמונה הקלינית של כל נבדק
לגופו. 

יש יתרון באפיון של המטופל המבוסס על ההיסטוריה שלו, כאשר באים לבחור
בטיפול האנטי-תרומבוטי המתאים. יש לבחון היטב את התסמינים הקשורים ל-PAD כמו אלה העלולים לנבוע
מאיסכמיה עורקית, כגון צליעה לסירוגין (intermittent
claudication) המלווה בכאבי מאמץ בסובך
שבשוק הרגל, כאבים המתפוגגים תוך 10 דקות של מנוחה, ואינם מתחילים בשעת מנוחה.
אך גם כאבים איסכמיים בשעת מנוחה, כיבים איסכמיים או היסטוריה של פרוצדורה של
צנתור כלי-דם בגפה התחתונה לפתיחת כלי-דם חסום על ידי תומכן, יכולה להילקח בחשבון
בשיקולים של תרפיה אנטי-תרומבוטית, במקרים של PAD תסמיני. 

להלן מערכת השיקולים והצעדים לטיפול ב-PAD:   
יש לאשר שהמטופל סובל מ-PAD
על ידי בדיקה וסקולארית כגון דופלר,  או על
ידי בחינת ההיסטוריה שלו, בפתיחת כלי-דם בגפה התחתונה בפרוצדורה פולשנית.
יש לבחון האם למטופל יש תסמינים בגפה התחתונה הכרוכים ב-PAD.
יש לברר האם למטופל יש מחלת עורקים כליליים או מחלה צרברו-וסקולארית, והאם המטופל סבל
מתסמונת עורקים חריפה, או שהוא עבר ב-12 החודשים האחרונים צנתור, או שסבל מאירוע
צרברו-וסקולארי חריף.

ההתנהלות בבחירת טיפול אנטי-תרומבוטי:
במקרה של PAD
בלבד ללא מחלת עורקים כליליים או מחלה צרברו-וסקולארית: במקרה של PAD א-תסמיני אין להתחיל
בתרפיה אנטי-תרומבוטית, אך יש להתנהל כמקובל לגבי גורמי סיכון למחלה
קרדיו-וסקולארית.
במקרה של תסמיני גפה תחתונה הקשורים ל-PAD, יש לטפל ב-clopidogrel (שם מותג Plavix) או ב-ticagrelor
(שמות מותג Brilinta
או Possia)
כטיפולים יחידנים כדי למנוע אירועי לב. יש ראיות לכך ש-clopidogrel יעיל יותר מאספירין, וכי ticagrelor היא חלופה טיפולית סבירה
במטופלים שאינם מגיבים היטב ל-clopidogrel. למטופלים שעברו צנתור של כלי דם בגפה התחתונה, הראיות תומכות
בטיפול יחידני באספירין.

ההתנהלות במקרים של מחלת עורקים כליליים או מחלה צרברו-וסקולארית:
במקרים שאין תסמינים כליליים חריפים או מקרים בהם לא בוצע במהלך 12
החודשים האחרונים צנתור, או שלא היה אירוע מוחי איסכמי, התרפיה האנטי-תרומבוטית
כגון עם אספירין ו/או מעכב של P2Y12 מומלצת לטיפול במחלת עורקים כליליים יציבה או במחלה
צרברו-וסקולארית.

החלבון P2Y12
נמצא בעיקר על פני טסיות דם והוא חיוני בתהליך קרישת הדם. P2Y12 שייך לתת הקבוצה Gi של קולטנים הכרוכים על
חלבון G, והוא משמש כקולטן של ADP או adenosine diphosphate.
הקולטן P2Y12
קשור לצימות של טסיות דם, ולכן הוא משמש יעד ביולוגי טיפולי  במקרים של תסחיפים פקקתיים ומפגעי קרישה אחרים.
התכשירים clopidogrel,
prasugrel (שם מותג Efient), ticagrelor ו-cangrelor (שם מותג Kengreal) נקשרים לקולטן זה
ומשווקים כתכשירים נוגדי-טסיות.

הטיפול האנטי-תרומבוטי במקרי PAD ללא תסמינים כליליים חריפים או מקרים בהם לא בוצע במהלך 12
החודשים האחרונים צנתור, או שלא היה אירוע מוחי איסכמי, הוא במתן אספירין או clopidogrel במקרים בהם אספירין אינו
נסבל.
במקרים של מטופלים הנוטלים אספירין והם מצויים בסיכון גבוה לאירועי לב או לאירועים
איסכמיים של הגפה, יש לקחת בחשבון הוספה של ticagrelor עם היה אוטם שריר לב
בתקופת 12 החודשים הקודמים, או הוספה של מינון נמוך של reviroxaban (2.5 מיליגרם פעמים ביום
אם המטופל סובל ממחלת עורקים כליליים).
במקרים של מטופלים בסיכון גבוה לאירועי גפה איסכמיים, יש לשקול הוספה של vorapaxar לאספירין או ל-clopidogrel למניעת אירועים איסכמיים
של הגפה.

במקרים שהיו תסמינים כליליים חריפים או מקרים בהם  בוצע במהלך 12 החודשים האחרונים צנתור, או שהיה
אירוע מוחי איסכמי, יש לנקוט בטיפול אנטי-תרומבוטי על פי ההנחיות המקובלות לגבי
אירוע קרדיו-וסקולארי חריף.

ההתרחשות של מחלת עורקים כליליים או מחלה צרברו-וסקולארית במקביל ל-PAD גם כן משפיעה על הבחירה
של הטיפול האנטי-תרומבוטי.
רוב המטופלים עם PAD
אינם סובלים במקביל ממחלה כלילית או צרברו-וסקולארית. לדוגמה, בקרב 13,885 מטופלים
עם PAD תסמיני בניסוי הקליני
הידוע EUCLID
(בו נעשתה השוואה בין clopidogrel
לבין ticagrelor),
רק ל-29.0% הייתה היסטוריה של מחלה כלילית, ורק ל-8.2% היה סיפור של שבץ מוחי.

כדאי להרחיב ולהוסיף מספר הסברים לגבי הקטגוריות השונות של המטופלים:
הקטגוריה הראשונה מורכבת ממטופלים עם PAD
בהם נמצאה תוצאה הנמוכה מ-0.9 בבדיקת ABPI או ankle-brachial pressure index,
שבה מודדים בשיטת דופלר את היחס בין לחצי הדם הסיסטוליים בקרסול לעומת אלה בזרוע.
בדיקה זו מקובלת להערכת PAD
שאינה מלווה בהכרח בתסמיני PAD או בתסמינים כליליים או צרברו-וסקולאריים. למרות הגברת הסיכון
הקרדיו-וסקולארי, וההמלצה הגורפת לנטילת אספירין, הראיות הקליניות אינן תומכות
בטיפול נוגד-טסיות  באותם מקרים בהם
מטופלים עם PAD
ללא מחלה קלינית כלילית או צרברו-וסקולארית מודגמת (Fowkes וחב' ב-JAMA משנת 2010).

הקטגוריה השנייה כוללת מטופלים עם PAD א-תסמיני והיסטוריה של
מחלה כלילית או צרברו-וסקולארית. מטופלים אלה אמורים לקבל טיפול אנטי-תרומבוטי
כגון אספירין, clopidogrel
או טיפול משולב של השניים, על פי הנחיות עדכניות לטיפול במקרה חריף (אירוע איסכמי
במהלך 12 החודשים האחרונים) או במטופל עם מחלה כלילית או צרברו-וסקולארית יציבה.

הקטגוריה השלישית, מורכבת ממטופלים עם PAD תסמיני שלא סבלו קלינית
ממחלה כלילית או צרברו-וסקולארית. במטופלים אלה, ההנחיות ממליצות על טיפול
באספירין, או ב-clopidogrel
להפחתת הסיכון לאירוע לבבי, למרות מיעוט הראיות ליעילות אספירין בהקשר זה (Brass ו-Hiatt ב-Circulation  משנת 2017, ו-Berger וחב' ב-JAMA משנת 2009).
למעשה, תכשירים נוגדי-טסיות שאינם אספירין, כגון מעכבי P2Y12 או  picotamide,
כולל טיפול יחידני עם clopidogrel מפחיתים את
הסיכון לאירוע לבבי. Picotamide
הוא מעכב של צימות טסיות, הפועל כמעכב של האנזים thromboxane synthase, וכן כמעכב שלthromboxane receptor .

הקטגוריה הרביעית מורכבת ממטופלים עם PAD תסמיני המראים קלינית
מחלה כלילית וצרברו-וסקולארית. למטופלים עם  PAD תסמיני עם מחלה כלילית או צרברו-וסקולארית יציבה, היתרונות של טיפול
יחידני בתרופה כאספרין או clopidogrel, מוכחים.
טיפול משולב נוגד-טסיות ש אספירין ו-clopidogrel, אינו יעיל יותר מאשר טיפול יחידני באספירין ועלול לגרום ליותר
דימומים מסיביים (Bhatt
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2006). בניסוי קליני שכלל 21,162 מטופלים שעברו בעברם
התקף-לב, הוספה של ticagrelor
לאספירין הפחיתה אירועים לבביים במעקב של 3 שנים מ-9.0% ל-7.8% (מובהקות סטטיסטית
של p=0.001).

Rivaroxaban מעכב ישיר של גורם הקרישה
Xa, נחקר בניסוי COMPASS שכלל 27,395 מטופלים עם
מחלה כלילית יציבה, שכללו 7,470 מטופלים עם PAD תסמיני שהיו קלינית עם
מחלה כלילית או צרברו-וסקולארית. משתתפי הניסוי חולקו באופן אקראי לקבל rivaroxaban במינון נמוך (2.5 מיליגרם
פעמיים ביום), או אספירין בלבד (Anand וחב' ב-Lancet
משנת 2017).
נמצא, ש-rivaroxaban
במינון הנמוך בשילוב עם אספירין, אך לא rivaroxaban במינון 5.0 מיליגרם כטיפול יחידני, מנע אירועי לב בהשוואה
לאספירין כטיפול יחידני. בין משתתפי הניסוי עם PAD, טיפול עם rivaroxaban במינון הנמוך פעמיים
ביום, במשולב עם אספירין, בהשוואה לטיפול יחידני עם אספירין, הפחית את אירועי הלב
ל-5.1% לעומת 6.9% (p=0.005),
והפחית אירועי גפה תחתונה כולל קטיעה ל-0.9% לעומת 2.4% (p=0.004).
השילוב של rivaroxaban
עם אספירין הגביר יחד עם זאת את אירועי הדימום בהשוואה לטיפול באספירין בלבד.
הדימום היה בעיקר במערכת העיכול, אך היו גם מספר דימומים מוחיים חלקם אף קטלניים.
הטיפול המשולב שלrivaroxaban  ואספירין לא קיבל עדיין את אישור
ה-FDA
לטיפול ב-PAD.

Vorapaxar, המהווה אנטגוניסט של protease-activated receptor-1,
המעכב צימות טסיות על ידי תרומבין, נלמד בשילוב עם אספירין, clopidogrel או עם שניהם, ב-26,449
מטופלים עם היסטוריה של PAD,
של אוטם שריר לב או של שבץ מוחי איסכמי. בתת הקבוצה של 3.787 מטופלים עם PAD תסמיני, vorapaxar בשילוב עם 2 נוגדי הטסיות
האחרים, לא הפחית משמעותית אירועי לב, אך הפחית משמעותית איסכמיה של הגפה התחתונה
(Bonaca
וחב' ב-Circulation  משנת 2013). 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.