חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

טיפולים חדשניים נגד סרטן – על סיבוכים נוירולוגיים של אימונו-תרפיה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’
בן-עמי סלע,
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

תסמינים נוירולוגיים היו וממשיכים להיות
אחת הסיבות השכיחות המפנות מטופלים למרכזי סרטן בבתי החולים (
Numico וחב’ ב-PLos One משנת 2015). כימותרפיה נוירוטוקסית, חדירה
ישירה של הגידול הסרטני, וסיבוכים נוירולוגיים אחרים של הטיפולים בחולי סרטן
הופכים לעניין משותף של אונקולוגים ונוירולוגים, ומעל כולם של המטופלים עצמם.
ב-5 השנים האחרונות חוותה האונקולוגיה התפוצצות של תכשירים אימונו-תרפיים שגרמו
למהפכה של ממש בפיתוח תרופות והטיפול בחולה הסרטני.
בניגוד לכימותרפיה המסורתית, המכוונת במהירות כנגד תאי הסרטן המתחלקים מהר, אך
גורמת גם להשפעות שליליות לאיברים אחרים ולרקמות בריאות שגם להן קצב חלוקת תאים
מהיר יחסית, התכשירים האימונו-תרפיים מכוונים לכיוון מערכת החיסון ומשפעלים אותה,
ובכך עשויים לאתחל מגוון רחב של אירועים לא-רצויים כגון תרחישים דלקתיים ופגיעות
נוספות באלמנטים של מערכת החיסון, כולל פגיעה במערכת העצבים.

בין סוגי התכשירים האימונו-תרפיים שנמצאים כעת בפיתוח, בולט מקומם של של מעכבי
ה-“immune
checkpoint

שסיפקו תועלת קלינית ללא תקדים למטופלים אונקולוגיים, והם נמצאים כעת בשימוש
טיפולי נרחב.
תרופות אלו מכוונות כנגד ה-
immune checkpoint,
שהיא נקודת צומת קריטית שתפקידה למנוע אוטו-אימוניות. על מנת לחמוק מהפיקוח והמעקב
של מערכת החיסון, התהליך הסרטני מנטרל את המרכיבים הממברנליים של תאי הגוף
הקריטיים לתהליך ה-
immune
checkpoint
,
ובכך נמנע הפיקוח ויכולת הזיהוי של תאים סרטניים על ידי מערכת החיסון (
Pardoll ב-Nature Reviews on Cancer  משנת
2012).
הטיפול התרפי לחסימת
checkpoints אלה, הביא לתגובות
טיפוליות דרמטיות במטופלים עם מלנומה גרורתית (
Hodi וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2010), וכן במטופלים
עם גידולי סרטן סולידי שונים בעיקר בריאות (
Brahmer וחב’ באותו כתב עת משנת 2015, ו-Herbst וחב’ ב-Lancet משנת 2016), וכן בראש ובצוואר (Ferris וחב’ באותו כתב עת משנת 2016).

בניסויים קליניים אקראיים רחבי-היקף באוכלוסיות נבחרות של חולי סרטן שטופלו עם
מעכבים של immune
checkpoint
,
נמצא שהשפעות נוירולוגיות לא רצויות היו בלתי שכיחות (
Larkin וחב’ ב-Oncologist משנת 2016).
אלא שמחקרים אחדים דיווחו על השכיחות של סיבוכים נוירולוגיים תוך שימוש בתכשירים
האמורים בפרקטיקה הקלינית הכללית.
אך בחוברת ספטמבר 2017 של
JAMA Neurology
מתייחסים
Kao וחב’ לנושא של סיבוכים
נוירולוגיים הנובעים מחסימת ה-
checkpounts
האמורים תוך שימוש בנוגדנים כנגד (
programmed death 1
או
PD-1).
חוקרים אלה מדווחים על תוצאות של נתונים רטרוספקטיביים ממרכז רפואי יחיד, המתארים
את השכיחות של סיבוכים נוירולוגיים במטופלים עם מלנומה גרורתית או כאלה עם גידולים
סולידיים שטופלו עם אחד משני מעכבי
immune checkpoint,
המוכרים כ-
nivolumab ו-pembrolizumab.
המדגם כלל 347 מטופלים, בהם רק 10 מתוך 347 המטופלים סבלו מתופעות לוואי
נוירולוגיות. הטווח והחומרה של סיבוכים אלה היה מגוון. תסמונות נוירו-שריריות היו
השכיחות ביותר (4 מקרים), וסיבוכי מיופתיה כללו 2 מטופלים, אך נמצאו גם מקרים
בודדים של רטינופתיה אוטן-אימונית, כאבי ראש, תסמונת “גזע המוח” ואטקסיה
צרברלית לה נקדיש מספר מלים:  

אטקסיה (שיגשון) זו מופיעה כתוצאה מנגעים
במוח הקטן, או מנגעים בחיבורי המוחון למוח הגדול או לגזע המוח.
מבחינה קלינית אטקסיה זו מתאפיינת באי-סדירות בקצב התנועה, במקצב, במשרעת ובעוצמה
של תנועות רצוניות. אטקסיה צרבלרית קשורה לעתים קרובות לטונוס ירוד של השרירים (
היפוטוניה) הגורם לשמירה לקויה על היציבה ומתבטא בעיקר בהליכה הססנית, רועדת ולא
יציבה.


ההחזרים הגידיים במצב זה יהיו בעלי אופי של 
מטוטלת,  ומבחן הולמס, שבו מחזיקים את יד
הנבדק, מבקשים ממנו להתנגד למשיכה ולאחר מכן עוזבים את היד בפתאומיות, יתקבל
חיובי, כלומר הנבדק יתקשה לעצור את תנועת היד והיא תפגע בפניו
.
תנועות הדורשות שינויי כיוון מהירים, כמו הליכה, הן הנפגעות ביותר
באטקסיה צרבלרית.

בחלק מהמטופלים אחרי 1-20 מחזורי טיפול עם
מעכבי
PD-1 , חייבו הפסקה מיידית של
טיפול זה ב-7 מתוך 10 מקרים, והביאו אף למקרה פטירה אחד במטופל שחווה מחלת נמק
שרירי מה שגרם לו לחוסר יכולת תפקוד קשה.
מחקרו של
Kao הגיע במועדו. אימונותרפיה
נכנסה ל”עידן הזהב” שלה בפיתוח תרופות באונקולוגיה.
לאחר עשרות שנים של כישלונות ואכזבות, 5 השנים האחרונות היו עדות לגל של תרופות
חדשות, וה-
FDA אישר את השימוש במעכבי checkpoint.
הראשון בין מעכבים אלה שהותר לשימוש במקרים של מלנומה גרורתית עוד בשנת 2011, היה
ipilimumab, המעכב של לימפוציטי-T טוקסיים מסוג CTLA-4
אך מאז פותחו תרופות חדשות המכוונות כנגד מטרות
checkpoint נוספות:  Nivolumabו-pembrolizumab מעכבים את הקולטן של PD-1
ומאושרים לטיפול במלנומה גרורתית, בסרטן ריאות מסוג
non-small cell, בקרצינומה של תאי כליה, בהודג’קין לימפומה,
בסרטני ראש וצוואר ובקרצינומה של דרכי השתן.
מאות ניסויים קליניים נמצאים בימים אלה בעיצומם, על מנת למצוא מעכבי
checkpoints נוספים הן בגידולים ממאירים סולידיים וכן
בסוגי סרטן המאטולוגיים, ונראה שכיוון פרמצבטי זה ילך ויתרחב במהירות בשנים
הקרובות.

כאשר לוקחים בחשבון את התפקיד המרכזי של
אותם

immune checkpoints בוויסות של העמידות לתופעות אוטו-אימוניות,
העיכוב שלהם עלול להיות כרוך במגוון של תופעות שליליות הנובעות משיבוש הפעילות
החיסונית (מה שידוע כ-
irAE או immune response adverse effects), תופעות האופייניות לסוג
האמור של תרופות. התסמינים הלא-רצויים השכיחים ביותר הם פריחה עורית וגרד, תגובה
אנדוקרינית המתבטאת בפגיעה בבלוטת התריס, תגובות גסטרו-אנטרליות כגון שלשולים
וקוליטיס, ופגיעה בכבד (הפאטיטיס).
תופעות לוואי אלו מופיעות בלמעלה מ-70% מבין המטופלים במעכבי ה-
checkpoints, כאשר תופעות לוואי בדרגת חומרה 3 ו-4 דווחו
ב-19-25% מבין המטופלים ב-
ipilimumab
(
Robert וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2015), ב-7-13% מבין
המטופלים ב-
nivolumab, וב-10-16% מבין המטופלים
ב-
pembrolizumab.

כיוון שכל קולטן checkpoint ייחודי מבחינה מולקולארית, עיכוב משולב על
ידי תכשירים מעכבים אחדים פועל באופן סינרגיסטי, עם תגובה גדולה יותר ושיעורי
הישרדות מרשימים יותר בקרב חולי הסרטן, אך יחד עם זאת עם סיכון מוגבר של
irAE.
לדוגמה, תופעות לוואי חמורות יותר נמצא ב-54% מבין חולי מלנומה המטופלים במשולב עם
ipilimumab ו-nivolumab, החמורות בהרבה מאלה שמוצאים בטיפול יחידני
של כל אחת מ-2 תרופות אלו (
Postow
וחב’ ב-
New
England Journal of Medicine

משנת 2015).

מבין תופעות הלוואי יש דגש על סיבוכים
נוירולוגיים שנמצאו לאחר טיפול בעיכוב של
 immune checkpoints  (Abdel-Wahab
וחב’ ב-
PLos One משנת 2016(. בניסויים קליניים מוקדמים גדולים בהם
השתתפו חולים נבחרים עם מלנומה או עם גידולים סולידיים, דווח על מקרים נדירים של
סיבוכים נוירולוגיים. אך כאשר התגבר בשגרה הרפואית השימוש בתרופות המדוברות,
התחילו להתגבר הדיווחים על תופעות חריגות במערכת העצבים.

בסקירה הסיסטמתית האחרונה על תופעות לוואי
נוירולוגיות, דווח על 23 מקרים עם תופעות אלו בקרב 234 מטופלים ב-
ipilimumab (9.8%), ומקרה אחד מתוך 10 מטופלים ב-nivolumab, אך תופעות אלו לא נרשמו באף לא אחד מ-7
מטופלים ב-
pembrolizumab.
התסמינים כללו נוירופתיות היקפיות, תסמונת אוטו-אימונית של האוזן הפנימית,
נוירופתיה אוטו-אימונית של המעי, פגיעה בעצב המעצבב את 2 הצדדים של הסרעפת וחיוני
לנשימה (
phrenic
nerve palsy
),
אנצפלופתיה, תסמונת
Guillain-Barré, דלקת קרום המוח, myasthenia gravis, נוירופתיה סימטרית רב-מוקדית, טרשת נפוצה,
דלקת בחוט השדרה (
transverse
myelitis
),
תרחיש של מנינגו-רדיקוליטיס המתאפיין בכאב עצבי חזק המקרין מחוט השדרה,
necrotizing myopathy (קבוצת מחלות שריר חריפות, ללא תהליך דלקתי
בשריר כמו ב
,polymyositis
  כאשר בחלק מהמקרים מוצאים נוגדנים נגד רכיבים מסוימים של השריר), וכן
תרחיש של
polyradiculoneuropathy
.

המאמר של Kao וחב’ ב- Neurologyמספק צעד ראשון בכיוון של תיאור השכיחות
והמגוון של סיבוכים נוירולוגיים הכרוכים בהתערבות תרופתית לתפקוד מערכת החיסון,
בגין השימוש במעכבי
checkpoints, דוגמת nivolumab ו-pembrolizumab. ממצאי מחקר זה מאששים אפשרות של תופעות
לוואי נוירולוגיות, עם הופעה מוגברת של תאי דם לבנים וחלבון בנוזל השדרה שנמצאו
ב-2 מטופלים עם נוירופתיות היקפיות ותהליכי דלקת שנמצאו או על ידי
MRI או על ידי היסטופתולוגיה במצבים של מיופתיה.

באשר למקרים של
myasthenia
gravis
,
יש המייחסים את הממצא לפעילותם של תאי
CTLA-4 (Fernández-Mestre וחב’ ב-Human Immunology משנת 2009). לא ברור עדיין האם ipilimumab אמנם עלול לגרום ישירות ל- myasthenia gravis
(
Friedman וחב’ ב-JAMA Oncology משנת 2016).

שאלות חשובות עדיין נותרות ללא תשובה,
וגורמי סיכון להתפתחות של תופעות לוואי נוירולוגיות עדיין לא הוגדרו עד היום.
לא ידוע לדוגמה האם מצבים אוטו-אימוניים הקיימים מראש כרוכים בשיעורים גבוהים יותר
של תופעות לוואי נוירולוגיות, כיוון שמטופלים עם מחלות אוטו-אימוניות ידועות לא
נכללו בניסויים אקראיים אלה.
ידוע שנוגדנים אוטו-אימוניים בצירקולציה אינם מופיעים בדרך כלל במטופלים עם
irAEs, אם כי דֻווחו במקרים אחדים (Hottinger וחב’ ב-Current Opinion in Neurology משנת 2016).
נכון להיום, מחקרים לא הדגימו הישרדות פחותה במטופלים עם
irAE או כאלה המטופלים בקורטיקוסטרואידים (Horvat וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015). מה שברור הוא
שגילוי מוקדם של כל בעיה נוירולוגית בעקבות טיפול עם מעכב
checkpoint הוא בעל חשיבות עליונה, בגלל הנזק הבלתי
הפיך של רבים מהתסמינים הנוירולוגיים בשלביהם המתקדמים.     

תמיכה במסקנתם של Kao וחב’ מופיעה גם במחקר של Connolly וחב’ ב-Annals of Oncology משנת 2017.
במחקר המצוטט השתתפו 40 חולים עם סרטן ריאות מסוג
non-small cell, בגיל ממוצע של 63 שנה, אשר 60% מתוכם היו
נשים. הניסוי שכלל טיפול ב-

,nivolumab
החל ביולי
2015 אך הופסק טרם-עת בנובמבר 2016, בעקבות מקרים אחדים של תועות נוירולוגיות
ופסיכיאטריות שחייבו אשפוז בבית חולים, כאשר לא היו ידועות בחולים אלה תופעות
נוירולוגיות או פסיכיאטריות קודם לתחילת הטיפול ב-
nivolumab. תופעות הלוואי הללו התפוגגו עם הפסקת
הטיפול ב-
nivolumab.

אין ספק שלעתים, הלהיטות לטפל בחולים
אונקולוגיים בתרופות החדשות “המתערבות” בתפקוד הפיזיולוגי הרגיל של
מערכת החיסון, עלולה במקרים אחדים לגרום לתופעות לוואי בלתי צפויות.
יש לעודד את יחסי הגומלין בין אונקולוגים ונוירולוגים, המייצגים 2 יישויות נפרדות
בבית החולים, שהקשר ביניהן לא תמיד הדוק דיו.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים