חסר של ויטמין B12, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באתר זה הקדשנו מאמרים רבים עד כה לוויטמין B12, מהוויטמינים היותר חשובים בגופנו והמרתקים בדרך פעולתם.

אך אם לשפוט מפניות הגולשים באתר המתייחסות לגילוי החסר בוויטמין והטיפול הנאות בחסר זה, נראה שעדיין קיימות מספר סוגיות שהציבור אינו בקיא בהן במידת הצורך, ולכן נקדיש את הדברים הבאים לסיכום רחב ככל האפשר של סאגת ויטמין B12 וננסה להבהיר את חשיבותו בהיבטים רבים של הפיזיולוגיה של גוף האדם. 

תחילה אולי כדאי להדגיש כמה אמיתות בקשר לחסר בוויטמין זה, שהרי מצבי חסר הם אלה המטרידים אותנו ולא מצבי עודף ברמת הוויטמין.

בראש ובראשונה יש לומר שחסר B12 הוא תרחיש מאוד שכיח באוכלוסייה ויש להתייחס אליו כאל תרחיש רציני שצריך לפתור במהירות האפשרית.

ההתבטאות הקלינית של חסר B12 אינה דרמטית ברוב המקרים, ולכן הנטייה הטבעית והשגויה לא לייחס לו חשיבות בטיפול מיידי. 

אמנם אין טסט אידיאלי להגדרת חסר אמיתי של הוויטמין, לכן תסמינים הקליניים הם אולי המדד הרגיש לאבחון החסר. 

יש לתת את הדעת ל-2 טסטים מעבדתיים בהם מודדים רמת חומצה מתיל מלונית (MMA) ורמת החלבון הנושא את הוויטמין לתאי הגוף טרנסקובלמין II או holotranscobalamin, שני מדדים שנותנים הערכה יותר מדויקת לסטאטוס של B12 בגוף. אם המדדים הקליניים מצביעים על חסר ויטמין זה, יש לטפל ללא דיחוי על ידי מתן משלים של B12 כדי להימנע מנזקים נוירולוגיים, גם אם קיימת אי-התאמה בין המדדים הקליניים ותוצאות בדיקות המעבדה.  

ויטמין B12 הוא קו-פקטור חשוב הקשור לתהליכים של מֶתילציה (הוספת שייר methyl) החיוני למטבוליזם של חומצת הגרעין DNA ולזה של חלבונים. 

חסר של ריאקציות מתילציה גורם לפגיעה ב-DNA ולמטבוליזם של התא ולתוצאות קליניות חמורות. בתוך התא עובר B12 המרה לשני קו-אנזימים פעילים, adenosylcobalamin במיטוכונדריה, ו-methylcobalamin בציטופלזמה, תהליכים נחוצים להומאוסטאזיס של חומצה מתיל מלונית ושל הומוציסטאין, כפי שסיכמה Sally Stabler ב-New England Journal of Medicine ב-2013. חומצה מתיל מלונית מותמרת לתוצר הביניים succinyl-CoA, כאשר B12 מהווה קו-פקטור לריאקציה זו. 

כאמור, חסר של ויטמין B12, הידוע גם בשם cobalamin, שכיח יחסית עם תוצאות קליניות חשובות.

השאלה הראשונה מטבע הדברים היא, מה גורם לחסר B12? מוצרי מזון המכילים  B12 מגיעים רק מן החי: בשר בקר, דגים ומוצרי חלב. דיאטה מערבית יומית מכילה בערך 5-30 מיקרוגרם של B12, מתוכם 1-5 מיקרוגרם נספגים במעי ומגיעים לדם.

שלטונות הבריאות הבריטיים ממליצים על צריכה יומית מומלצת (RDA) של 1.5 מיקרוגרם של B12, רשויות הבריאות האירופים (EU) ממליצים על צריכה יומית של 1.0 מיקרוגרם, ואילו בארה"ב ממליצים על 2.4 מיקרוגרם ליום.

מאגר הוויטמין בגוף גבוה יחסית (בערך 1-5 מיליגרם), ולכן יכולים לעבור מספר שנים עד שהגוף ידולדל ממאגרי הוויטמין שלו.

סיבות שכיחות לחסר ויטמין B12:

ספיגה לקויה בקיבה:

אנמיה ממאירה; כריתה מלאה או חלקית של הקיבה; תסמונת Zollinger-Ellison.

ספיגה לקויה במעי: כריתה או מחלה של האילאום (ileum) הידוע גם כמעי העקום, שהוא חלקו המרכזי של המעי הדק, לדוגמה מחלת קרוהן הדלקתית, וכן tuberculous ileitis; טפילים כגון giardiasis, גידול יתר של פלורת החיידקים במעי, תולעי סרט (tapeworm); תסמונת הלולאה העיוורת (blind loop) עם חסימה פיזית של המעי, וכן הפרעות של נהור (lumen) המעי הנגרמות לעתים בתרחישים של גסטרינומה או במחלה כרונית של בלוטת הלבלב כמו אי-ספיקה של הלבלב.  

תזונה לקויה:

צמחונות או טבעונות בהן יש חסר בצריכת מזון מהחי.

מחלה תורשתית:

חסר מורש בגורם הפנימי (intrinsic factor) או פגם בפעילותו מה שידוע כ-“juvenile pernicious anaemia", תסמונת Imerslund-Gräsback בה יש כשל בפעולת הקולטן במעי העקום אליו נקשר הוויטמין, חסר בחלבון טרנסקובלמין אליו קשור הוויטמין בדם.

צריכה או דרישה מוגברת לוויטמין: 

מי לוקה בחסר ויטמין B12 ומה שכיחות התופעה?

חסר יכול להופיע כתוצאה מתקופות בחיים בהן הדרישה לוויטמין גדלה כתוצאה מתהליכי צמיחה מהירה בילדים, בגיל ההתבגרות או בהריונות.

קבוצות באוכלוסיה עם תזונה ירודה, צמחונים וטבעונים, או בקשישים עם עלייה בגסטריטיס וירידה בחומציות הקיבה. בארה"ב ובריטניה, שכיחות החסר ב-B12 היא כ-6% בגיל שמתחת

ל-60 שנה, וקרוב ל-20% מגיל שמעל 60 שנה. באמריקה הלטינית בערך 40% מהילדים והמבוגרים לוקים בחסר קליני או תת-קליני של הוויטמין.

חסר B12 גבוה בהרבה במדינות אסיה ואפריקה, ולדוגמה 70% מילדי בית ספר בקניה, 80% מהילדים בגיל עד 6 שנים בהודו, ו 70% מהמבוגרים בהודו לוקים בחסר B12.

מהי הפתו-פיזיולוגיה של החסר ב-B12?

ומה תפקיד ה"גורם הפנימי" (intrinsic factor)? 

חלבון זה (IF) מיוצר בתאים הפריאטלים (parietal cells) ברירית הקיבה, ונקשר לוויטמין B12 על מנת לאפשר לוויטמין את הספיגה במערכת העיכול על ידי קישור הקומפלקס B12-IF אל קולטן ספציפי ב-ileum הטרמינאלי. אם התבצע ניתוח שפגע ברירית הקיבה או באילאום הטרמינאלי, הבר יגרום לחסר ויטמין B12 כתוצאה מספיגה לקויה שלו.

מהם התסמינים הקליניים של חסר B12?

ההתבטאות הקלינית של חסר בוויטמין זה מיוצגת בהשפעה על מערכות שונות בגוף, בדרגות חומרה שונות. תסמינים אלה ודרגת חומרתם תלויה כמובן בדרגת החסר ובמשך החסר.  

                    הדגמה גראפית של השפעת חסר B12 במערכות גוף שונות.

חסר מתון בוויטמין מתבטא בעייפות ובאנמיה, אך עדיין ללא מאפיינים נוירולוגיים.

חסר משמעותי יותר עלול לבוא לביטוי באנמיה מאקרוציטית ברורה (בה נפח כדוריות הדם האדומות  גדול מהממוצע, כלומר מעל 105 פמטוליטר), ותיתכן הופעה של glossitis (דלקת של הלשון, המתבטאת בלשון מתנפחת ומשנה את צבעה לגוון בהיר, כאשר פטמות הלשון יכולות להיעלם והיא נראית חלקה). 

בדרגת חסר מתונה של B12 יכולים להופיע סימנים קלים של מעורבות נוירולוגית כגון הפרעה תחושתית קלה. 

בחסר רציני של הוויטמין כבר מוצאים דיכוי של מח העצם, מעורבות ברורה של מערכת העצבים, ואף סכנה לקרדיו-מיופתיה. יש להדגיש שסימנים קליניים של חסר בוויטמין יכולים לבוא לביטוי ללא אנמיה, ואף ללא רמות נמוכות של הוויטמין בדם.

גם במקרים אלה יש התחיל טיפול במתן ויטמין ללא דיחוי  כפי שמדגישים Quadros ב-British Journal of Hematology משנת 2010, וכן Solomon ב- Blood Review משנת 2007, וכמובן John Lindenbaum וחב' במאמר מכונן עוד בשנת 1988 ב-New England Journal of Medicine.

מח העצם:

בחסר B12 מח העצם מושפע באופן השכיח ביותר. אנמיה יכולה להיות מתונה עד חמורה, עם תסמונות של עייפות, חיוורון, קוצר נשימה (נשמת או dyspnea) ודפיקות לב מוגברות (פלפיטציות). כל שורות התאים מושפעות במשטח של מח עצם, עם אנמיה מאקרוציטית, ספירה נמוכה של תאי הדם הלבנים ולעתים חסר בנויטרופילים, ובטסיות דם. 

תפקוד לקוי של רקמות ואיברים בחסר B12: שינויים בתאי אפיתל בחסר הוויטמין כוללים יתר-פיגמנטציה של העור וגלוסיטיס.

איברי רבייה יכולים להיות מושפעים והדבר מתבטא באי-פוריות. חסר B12 יכול לגרום לאוסטיאופורוזיס, עם פעילות נמוכה של האנזים פוספטאזה בסיסית ממקור עצם, וירידה ברמת הפפטיד osteocalcin בדם. לעתים נדירות עלול החסר לגרום לקרדיו-מיופתיה.

תסמינים נוירולוגיים:

כשלים נוירולוגיים כוללים הפרעות מוטוריות, חסך תחושתי, עם רפלקסים ויציבות לקויים. כמו כן יש פגיעה קוגניטיבית, ואיבוד זיכרון. 

במקרי קיצון עלולה להופיע ירידה ניכרת במודע (stupor) או אף מצבי פסיכוזה.

בערך ב-20% מהמטופלים עם סימנים נוירולוגיים לא מופיעה אנמיה, או שמופיעים סימני אנמיה שוליים. ככלל יש לציין שתסמינים נוירולוגיים יכולים להיות תסמינים מבודדים, ויש צורך לקחת בחשבון אפשרות של חסר B12 כל אימת שתסמינים אלה מופיעים ללא סיבה ברורה, שכן עיכוב בטיפול עלול להביא להתקדמות התהליכים הללו עד להיותם בלתי-הפיכים.  

תהליכים של ניוון תת-חריף של חוט השדרה, כרוכים בהרס מעטפת המייאלין במסלולים העצביים האחוריים (posterior) והצדיים (lateral) המוליכים מחוט השדרה.

חסר מתמשך של B12, עלול לגרום לנוירופתיה היקפית דו-צדדית, שעלולה להתפתח לניוון אקסונים, ולהרס תאי עצב ללא טיפול בעיתו. תופעות אלה עלולות להוביל להפרעות בפרופריוספציה (חוש החישה העצמית שבניגוד לחושים האחרים שחשים את העולם החיצוני, חוש זה מספק לנו מידע על התנועה והמנח של חלקי הגוף שלנו), להפרעה בתגובות רפלקסיות ולתחושת ויברציה פגומה.   

בחסר ויטמין B12 יכולה להופיע מגושמות (clumsiness), קואורדינציה דלה, וקשיים בהליכה. ללא טיפול תופענה חולשה ותחושת נוקשות, והליכה לא יציבה (שיגשון או ataxia).

נזק לעצבים היקפיים יכול לגרום לישנוניות, שינויים בחושי הטעם והריח, ואטרופיה של עצב הראייה.

בחסר עמוק ומתמשך של החסר ב-B12, או בשלבי חסר מתקדמים, עלול להופיע  שיטיון (dementia) עד כדי פסיכוזיס עם הזיות פרנויָה, ודיכאון עמוק. 

מבדקים פיזיולוגיים: מבדקים המתייחסים שינויים פיזיולוגיים המשקפים חסר B12 כוללים ספירת דם מלאה (CBC), ספירת רטיקולוציטים, משטח דם, וכן רמת האנזים LDH או lactate dehydrogenase.

מאקרוציטוזיס היא הממצא המחשיד ביותר לסטאטוס לקוי של B12.

ביופסיה של מח עצם נדרשת רק לעתים נדירות, אם מדדי בדיקות הדם אינם ברורים או שהמטופל אינו מגיב לטיפול המתבקש.

נמשיך ונדון בוויטמין B12 במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.