חלוצי השתלת הכבד זוכים בפרס Lasker-DeBakey כמעט חצי מאה לאחר הישגם הנחשוני

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בימים אלה ממש אנו שותפים לדרמה המתרחשת במרכז רפואי במינסק בירת בלארוס, כאשר ראש המוסד לשעבר מאיר דגן מנסה להתאושש מניתוח של השתלת כבד.

כולנו כמובן מייחלים להבראתו המלאה של איש רב פעלים זה, שתרם רבות למדינה משך עשרות שנים של פעילות צבאית וביטחונית עשירה.

אך בשולי הידיעה על הניתוח עצמו, הולכים ונחשפים המאמצים, ההשתדלויות והקשיים למצוא ברחבי העולם כולו מרכז רפואי מתאים, ועוד יותר מכך כבד זמין מתורם שיהלום את נתוניו הגופניים של דגן.

כעת מתבררים המאמצים של אישים מצמרת המדינה שפעלו ללא לאות לאפשר ניתוח השתלה דחוף זה, מאמצים שנתקלו במגבלות אובייקטיביות: קשיים במציאת כבד מתאים בהתראה כה קצרה או מגבלות על עצם השתלת כבד בגופו של אדם מעל גיל 65 שנה (כמו בארה"ב לדוגמה).

אכן, המאמצים למצוא כבד למאיר דגן נעשו במדינות כמו ארה"ב אך גם במדינות אירופיות וכן בהודו וקולומביה, ולבסוף נאלצו להתפשר דווקא על בלארוס, לא מהמדינות המובילות בתחום הכירורגי, בלשון המעטה.

דרמה זו מובילה אותנו לנתונים הלא קלים המלווים אותנו תמיד בתחום השתלות איברים שונים, כאשר תור הממתינים לאיברים אלה עולה תמיד לאין שיעור על מספר האיברים המתאימים והזמינים הנתרמים , וכך מדי שנה רבבות אנשים בעולם כולו, מתים על כי לא נמצאו עבורם לב, או כליה, או כבד, או ריאות.

מעניין שבראייה היסטורית, ניתוחי ההשתלה החלוציים של כל ארבעת האיברים הללו, שחיוניותם לגוף היא כה מרכזית, התבצעו כבר בשנות ה-50 וה-60 של המאה הקודמת.

רות טאקר, אישה בת 44 עם מחלת כליות פוליציסטית זכתה שלא מרצונה להיות המושתלת הראשונה מאז ומתמיד, כאשר כבר ב-1950 הושתלה בגופה כליה באילינוי, וג'יימס הארדי היה המנתח הראשון שהשתיל ריאה כבר ב-1963 במיסיסיפי.

ב-1967 התבצע בבית החולים גרוטה סחור בקייפטאון ניתוח השתלת הלב הראשונה על ידי כריסטיאן ברנארד במטופל עם אי-ספיקת לב סופנית לואי ושקנסקי, ניתוח שזכה בזמנו לפרסום רב שהרי הלב כידוע נמצא תמיד בלב הדברים.

אך את דברינו הפעם נקדיש דווקא להשתלת כבד, זאת על רקע הכרזת הזוכים בפרס Lasker-DeBakey ברפואה לשנת 2012, והם תומס שטרצל מפיטסבורג ו-Sir Roy Calne מקיימברידג' שבאנגליה, על היותם חלוצים בניתוחי השתלת כבד: שטרצל ביצע ב-1967 בקולוראדו את השתלת הכבד הראשונה בעולם, כאשר Calne ביצע ב-1968 את השתלת הכבד לראשונה באירופה, והטכניקות ששניהם הלכו ושכללו במרוצת השנים בתחום ההשתלות, סייעו בהמשך אף לניתוחי השתלה מוצלחים של איברים פחות שכיחים כמו קיבה, מעיים, בלוטת הלבלב, וממש לאחרונה אף השתלת פנים.

נראה שלעתים תרומות כה ייחודיות כמו אלה של שטרצל ו-Calne זוכות להוקרה בהענקת הפרסים היוקרתיים ביותר כמו פרסי Lasker ונובל באיחור רב, ואכן שטרצל יליד 1926 הוא בן 86 שנה היום, בעוד Calne צעיר ממנו ב-4 שנים בלבד.

יחד עם זאת שני מנתחים אלה זכו במקובץ בעשרות פרסים ומדליות הוקרה, והם בהחלט מהרופאים היותר מעוטרים בעולם. 

תומס שטרצל הוא באמת רופא יוצא דופן בהישגיו הן כמנתח, אך אולי אף כחוקר, ומטיף רפואי וכותב מאמרים וספרי רפואה בהיקף חסר תקדים.

את המאמר על האבולוציה של ניתוחי השתלת כבד שפרסם בכתב העת Hepatology ב-1982, פתח במוטו: "ברפואה אנו נוכחים לדעת שמה שכלל לא התקבל על הדעת אתמול, ובקושי ניתן לביצוע היום, לעתים קרובות הופך לשגרתי מחר".

אכן, במחצית המאה הקודמת, החלופות הטיפוליות במצבים סופניים של הכבד היו מעטות ביותר אם בכלל. מעט ניתן היה לעשות לעצור את הדעיכה של חולי הכבד הקשים, בהם התפתחו תופעות של יתר לחץ דם שערי, דימומים קשים מחסר גורמי קרישה שמקורם בכבד, הצטברות נוזל בחלל הבטן (מיימת או ascites), דלקת קרום הצדר (פריטוניטיס), צהבת קשה, אנצפלופתיה כבדית וכשל רב מערכתי.

תרחישים מאיימים אלה הגיעו בשנת 1983 לנקודת ציון, כאשר הצטברו מספיק נתונים וניסיון לאחר כ-15 שנה של ניתוחים להשתלת כבד.

באותה שנה התקיים במכוני הבריאות הלאומיים בוושינגטון כינוס קונצנזוס, בו הוכרז ש"השתלות כבד יכולות להיחשב מכאן ואילך הליך מתקבל על הדעת הרפואית, ישׂים קלינית ושגרתי, ומציל חיים". אכן כבד כשמו כן הוא, האיבר הפנימי הכבד בגוף, וככובד משקלו הפיזי, כובד משקלו בחשיבותו כאיבר המרכזי בגוף מבחינה פיזיולוגית.

בשיקולי ועדת פרס Lasker  נאמר ששני הזוכים השנה "תרמו כמנתחים אך גם כחוקרים רפואיים לגשר בהישגיהם על הפער הטכני והאינטלקטואלי העצום, שמנע התקדמות בטיפול במחלת כבד סופנית".

העידן של ניתוחי השתלת איברים סולידיים שהצליחו בהם המנותחים שרדו לאורך זמן, החל למעשה רק בשנת 1954, כאשר ניתוחי השתלה קודמים שהצליחו מהבחינה הכירורגית, לא הסתייעו מהבחינה של דחיית האיברים המושתלים על ידי מערכת החיסון שזיהתה אותם כ"רקמות זרות". זאת בעידן שלא טופלו המנותחים לאחר ההשתלה בתכשירים מדכאים של מערכת החיסון כגון ציקלוספורין ואחרים הנהוגים כיום.

בשנת 1954 נעשתה השתלת כליה בין שני אחים תאומים זהים, והאח המושתל אכן האריך ימים שכן במקרה זה רקמות התורם והנתרם זהות מהבחינה האנטיגנית, והשתל לא נדחה. 

בשנים שלאחר מכן אכן שגשגו ניתוחי השלת כליות תוך שימוש בתכשירים מדכאי מערכת החיסון, אך הניסיון עם ניתוחי השתלת כבד באדם בתחום דיכוי התגובה החיסונית פיגר מאחור, זאת למרות שניסויי השתלת כבדים בחזירים ובכלבים עלו יפה. הניסויים הראשונים של השתלת כבד בכלבים החלו בשנות ה-50, כאשר בתחילה נהגו להשתיל כבד בלי להרחיק את הכבד הקיים, אם כי בהמשך עברו להשתלה אורתוטופית, דהיינו השתלת כבד לאחר הרחקת הכבד הקיים.

בתחילת שנות ה-60 החלו שטרצל עוד בהיותו בקולוראדו וכן Calne בקיימברידג', לרכוש ניסיון  בהשתלות כבד בתקופה בה החלו להופיע תכשירים מדכאי חיסון כגון טיפול משולב בפרדניזון ו-azathioprine. שילוב זה של מיומנות כירורגית ותכשירים לביטול הדחייה החיסונית, הביא לניתוחים מוצלחים בבעלי חיים, ולניסיונו הראשון של שטרצל לשתול כבד בשנת 1963 בילד בן-3 שנים, עם חסימה מרתית מוחלטת. אך ניתוח נכשל והילד דימם למוות בעודו על שולחן הניתוחים.

בשנה שלאחר מכן ניסה שטרצל לבצע עוד 5 השתלות כבד, אך אלה כמו גם ניתוחי השתלת כבד במקומות אחרים, הסתיימו במות המושתלים לכל היותר לאחר 23 ימים מהניתוח.

למרות שתוצאות לא מעודדות אלה לא יוחסו לדחייה חיסונית, נקבע תפקוד לקוי של הכבד המושתל שנבע כנראה מנזק של אי-ספיקה, בנוסף לעובדה שמדכאי החיסון מהדור הראשון לא היו אידיאלים. כישלונות מוקדמים אלה הביאו לדחייה של 4 שנים בהמשך הפרויקט של השתלות כבד, כאשר בפרק זמן זה נבחן הנושא באופן מעמיק על ידי שטרצל ואנשיו.

בשנת 1966 הוכנס לראשונה טיפול קליני בנסיוב אנטי-לימפוציטי, מה שעודד את שטרצל לנסות שוב את מזלו ואמנם ב-1967 הוא ביצע את ניתוח ההשתלה המוצלח הראשון של כבד באדם, הפעם בנערה בת 19 שנה עם סרטן כבד.

הצעירה שרדה 13 חודשים לאחר הניתוח ולמעשה נכנעה רק לתהליך של מחלה גרורתית של הגידול הראשוני בכבד. כאמור, Calne ביצע ב-1968 ניתוח ראשון באירופה, ומאותה שנה ועד אמצע שנות ה-70 היו שטרצל ו-Calne  שני המנתחים היחידים בעולם שביצעו ניתוחים אלה.

אך חבלי הלידה של ניתוח השתלה זה נמשכו לאורך שנות ה-70, שכן הישרדות של שנה אחת לפחות התקבלה בפחות מ-20% מהמנותחים, ולכן נשמרה החלופה של ניתוח השתלה כזה רק "כקש האחרון" בו נאחזו הרופאים לצורך הצלה הרואית של הרגע האחרון במקרים סופניים באמת של מטופלים שהיו מתים בלאו הכי תוך ימים ספורים.

אך התברר בהמשך שאולי הסיבה העיקרית להצלחה המצומצמת של השתלות כבד עד 1968 הייתה אחרת.

עד שנת 1968 הכבדים נתרמו רק מתורמים שמותם נקבע רק לאחר הפסקת פעולת הלב. בפרק הזמן שחלף ממות הלב ועד קצירת הכבד, כבר החלה אי-ספיקה (איסכמיה) של הכבד שהיה מועמד להשתלה, מה שפגע בהמשך בחיוניותו ותפקודו בגוף המושתל.

בשנת 1968 התקבל המושג של מוות מוחי להגדרת סוף החיים, ומוות מוחי מקדים לרוב את הפסקת פעילות הלב. תוצאה אחת של השינוי המהותי הזה בהגדרת מות התורם, שניתן היה לקצור את הכבד בהפסקת פעילות המוח אך עדיין כאשר מתקיימת בגוף פעילות לבבית-נשימתית, מה שהביא לשיפור בתפקוד המוקדם של הכבד המושתל ממש עם חיבורו לגוף המושתל.

אך למרות שיפור זה, עדיין בשנות ה-70 נפטרו 70% ממושתלי הכבד בסמוך לניתוח ההשתלה.

המפנה הגדול חל בשנת 1979, כאשר Calne דיווח במאמר ב-Lancet על ניסיונו הטוב בניתוחי השתלה תוך שימוש בתכשיר ציקלוספורין, שהוא מעכב יעיל של פעילות calcineurin, חלבון תוך-תאי המשפעל לימפוציטים מסוג T המעורבים בתגובה החיסונית לאנטיגן זר.

הכנסת ציקלוספורין לשגרת ניתוחי השתלת הכבד גרם למהפכה של ממש.

על פי ניסיונו של שטרצל, ב-170 ניתוחי השתלת כבד שהוא ביצע בין השנים 1963 עד 1979 בשימוש בתכשירים מדכאי החיסון שהיו נהוגים אז, הייתה הישרדות של שנה אחת רק ב-33% מהמושתלים, בעוד ש-11 מתוך 12 מושתלי כבד שטופלו בציקלוספורין בשנים 1979-1980 הייתה הישרדות של מעל שנה. בשנים1980-1981 ביצע שטרצל עוד 40 ניתוחי השתלת כבד עם ציקלוספורין, ומתוכם 70% שרדו מעל שנה.   

בשנים שלאחר מכן הלכו והשתפרו השיטות לדיכוי עדין של מערכת החיסון, כדי להקטין במידת האפשר דיכוי מסיבי מדי של מערכת החיסון מה שיביא בסופו של דבר להידבקות בפתוגנים, לתופעות זיהום ולדלקות קטלניות כשלעצמן.

אכן הכנסת השימוש בנוגדנים חד-שבטיים כנגד תאי T, כמו גם הכנסת מדכא חיסון מתקדם דוגמת tacrolimus. שיפור זה העלה משמעותית של אחוזי ההצלחה של השתלות כבד, ואלו לא נחשבו יותר כ"טיפולים דרסטיים של המוצא האחרון".

ככל שהלכה ועלתה עקומת ההצלחה של השתלות כבד, התברר שהשתלות הצליחו גם במקרים של תחלואות כבד שקודם לכן נחשבו ככאלה שאינן מתאימות להשתלת כבד כגון הפאטיטיס B, מחלת כבד אלכוהולית, קרצינומה של הכבד, גיל מתקדם, פקקת של הוריד השער, ניתוחי בטן קודמים, או נשיאת HIV.

ערך מוסף של ההצלחה ההולכת וגדלה של ניתוחי השתלת כבד ששטרצל ו-Calne היו חלוציהם, היא בהבנה טובה יותר של הפיזיולוגיה של הכבד, הבנה טובה יותר של מפגעים גנטיים של הכבד, והבנה טובה יותר של השתלות איברים באופן כללי, כמו גם של האתיקה של ניתוחי השתלה וההתמודדות עם חסר כרוני של תרומת כבדים להשתלה.

כיום ההישרדות הממוצעת של השתלות כבד עומדת על 85% הישרדות של שנה אחת לפחות, ו-70% הישרדות של 5 שנים.

יחד עם זאת, סיבוכי השתלות כאלה ממשיכים ללוות את המושתלים ואת רופאיהם, הן של הכבדים המושתלים או של מערכות גוף אחרות. אלה נובעים ללא ספק מהשימוש הכרוני ההכרחי בתכשירים מדכאי מערכת החיסון שחלקם פוגעים עם השנים בכליות, כמו גם הופעה חוזרת של מחלת כבד ראשונית כמו הפאטיטיס C.

בנוסף, ההיערכות סביב ניתוח השתלת כבד והטיפול שלאחריו ברמת בית החולים יקר וגוזל משאבים רבים, אך מבחינת העלות-יעילות שלו הוא בסך הכול דומה לטיפול הכרוני ולתמיכה בחולי כבד קשים שאינן מגיעים לניתוחי השתלה.

אך האתגר הגדול סביב נושא השתלת הכבד היה ונותר החסר הכרוני בכבדים הנתרמים להשתלה. בשנת 2010, עברו בארה"ב 6,291 מטופלים ניתוחי השתלה, אך לרשימת הממתינים לניתוחים אלה התווספו 11,352 חולי כבד קשים.

החלופות של השתלה של כבדים מחיות אחרות, השתלת כבד מלאכותי, או טכנולוגיה של תאי גזע להחלפת תאי כבד כושלים, כל אלה עדיין בחיתוליהם.

שטרצל ו-Calne הם רופאים גדולים, עיקשים ופורצי דרך, שידעו להתמודד משך עשרות שנים עם נושא שהוא מהכבדים ברפואה. שטרצל שהוא כיום בן 86 נחשב בארה"ב גיבור לאומי של ממש, ועוד בחייו נקראים על שמו דרכים בינעירוניות, רחובות, מכונים רפואיים ועוד.

האיש פרסם עד לפני 4 שנים יותר מ-2,130 מאמרים רפואיים, כתב 4 ספרים עבי כרס, וכן 293 פרקים בספרים.

על פי המכון למידע רפואי, ISI, בשנת 1999 היה שטרצל הרופא המצוטט ביותר על ידי אחרים בעיתונות הרפואית, ואף יותר מכך, חישבו ומצאו ששטרצל פרסם בממוצע מאמר רפואי כל 7.3 ימים במהלך הקריירה שלו. נתון ממש בלתי נתפס לגבי מי שנאמר עליו שהוא בילה 50% מחייו בחדרי ניתוח, ובחדר ניתוח כזכור אין כותבים מאמרים.

לפני 10 שנים התפרסם הספר "1000 שנים, 1000 אישים" בו נבחרו אלף האנשים הבולטים ביותר באלף השנים אחרונות. שטרצל נבחר ברשימה זו למקום 213!       

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע