חלופות לא-אנטיביוטיות לטיפול בזיהומים חוזרים של מערכת הובלת השתן (UTI) בנשים

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

זיהומים חוזרים במערכת הובלת השתן בנשים הם בעיה שכיחה. אין עדיין
הגדרה בינלאומית מקובלת, אך רוב הקלינאים יגדירו UTI נשנית, כשתי אפיזודות של זיהומים במהלך של 6 חודשים, או 3
אפיזודות במהלך שנה אחת (Bonkat וחב' ב-European Aassociation
of Urology Guidelines משנת 2017).
ההיארעות השנתית של UTI בודד היא 30 לכל 1,000
נשים (Laupland וחב' ב-Infection משנת 2007), כאשר ב-44% מתוכן תהיה הישנות של התרחיש תוך 12
חודשים (Ikäheimo וחב' ב-Clinical
Infectious Diseases  משנת 1996).

הנחיות מהאגודות האורולוגיות הסקוטית והאירופית, ממליצות על שימוש
באנטיביוטיקה מניעתית במינון נמוך למניעת אירועי UTI חוזרים. הסקירה הסיסטמתית הגדולה ביותר והמטה-אנליזה של מחקרים על
שימוש פרופילקטי באנטיביוטיקה על שיעור ההישנות של UTI, כללה 19 ניסויים אקראיים ומבוקרים עם נתונים שנלקחו מ-1,120 נשים
(Albert וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2004).
מסקנות סקירה נרחבת זו היו שהייתה ירידה של 85% בשיעור מקרים תסמיניים של UTI בהשוואה לטיפול בפלצבו. סקירה זו בחנה
נתונים מילדות ונשים מעל גיל 14 שנה עם היסטוריה של לפחות 2 אפיזודות של UTI לא מורכב. 

טיפול אנטיביוטי ממושך בנשים גרם כצפוי להופעת חיידקים עמידים בשתן.
ניסוי אקראי ומבוקר במדגם שכלל 252 נשים בגיל המעבר, הראה שאם אמנם התפתחה עמידות
לאנטיביוטיקה היא בדרך כלל מתייחסת למספר תכשירים אנטי-מיקרוביאליים, ולא רק
לתכשיר הראשוני שנקבע לטיפול (Beerepoot וחב' ב-Annals of Internal  Medicine משנת 2012).
בניסוי זה השוו טיפול פרופילקטי אנטיביוטי למניעת UTI, עם נטילה פומית של חיידק המעיים Lactobacillus, ונמצא שטיפול אנטיביוטי עם trimethoprim הביא להופעת עמידות לתכשירים אנטיביוטיים
אחרים כגון amoxycillin וכן co-trimoaxazole, עמידות שהכפילה עצמה תוך חודש אחד.
אכן מסתבר שעמידות למיקרואורגניזמים שונים בעקבות טיפול אנטיביוטי יכולה להופיע
כבר לאחר מספר שבועות של טיפול אנטיביוטי. ניסוי פרוספקטיבי בו שותפו 136 סטודנטיות
בארה"ב שטופלו ב-trimethoprim  למשך שבועיים בלבד,
הביא להופעת עמידות לפחות ל-4 סוגי אנטיביוטיקה שונים ב-96% ממושבות של E. coli ממקור צואתי (Murray וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1982). לפיכך, חלופות טיפוליות אחרות החלו להיות רלוונטיות
לטיפול בזיהומים חוזרים של דרכי השתן בנשים.  

בשנים האחרונות עולות שיטות טיפול לא-אנטיביוטיות יעילות באופן
פוטנציאלי למניעת זיהומי UTI חוזרים, מה שעשוי להפחית
בהרבה את התפתחות העמידות לתכשירים אנטיביוטיים, אם כי בנקודת זמן זו יש חסר
בראיות ניסוייות ברמת ביצוע גבוהה כדי להדגים את יעילות שיטות אלה.  

להלן הגישות הנבחנות כחלופה לטיפול אנטיביוטי למניעת UTI: 
א) הבססה (אלקליזציה) של השתן: מטה-אנליזה שבחנה שיטה זו עברה על 172 ניסויים קליניים אקראיים
ומבוקרים, אלא שכל הניסויים הללו לא עומדים בקריטריונים של מצוינות
ביצועית בבחירת המשתתפות בהם כמו גם באופן תכנון וביצוע הבדיקה. לכן לא ניתן
להסיק מסקנה משיטת הבססת השתן (O'kane וחב' ב-Cochrane Database
System Review משנת 2016).

ב) פּרוביוטיקה: השימוש
בגישה פרוביוטית במקרים של UTI היה נושא של סקירת Cochrane עדכנית ומטה-אנליזה שכללה 9 ניסויים
אקראיים-מבוקרים שכללו במקובץ 735 מטופלים (Schwenger וחב' ב- Cochrane Database Systemic Reviewמשנת 2015). מסקנות מטה-אנליזה זו הראו ירידה של 18% במקרי UTI חוזרים בהשוואה לפלצבו, אם כי עליה של 12%
בהשוואה לטיפול אנטיביוטי, ונראה שניסויים במדגם גדול יותר נדרשים לבירור השפעת
פרוביוטיקה.

ג. צמחי רפואה סיניים: סקירת Cochrane ומטה-אנליזה של 3 ניסויים
קליניים אקראיים ומבוקרים שכללו במקובץ 282 נשים בגיל המעבר, השוותה השפעת צמחי
מרפא אלה לאנטיביוטיקה, והגיעה למסקנה שהטיפול בצמחי מרפא היה יעיל בהפחתת UTI. יחד עם זאת מסקנת 3 מחקרים אלה צריכה
להילקח בזהירות רבה, שכן מדובר המספר קטן יחסית של משתתפות בניסויים, מה גם שהייתה
בהם התייחסות רק לנשים בגיל מבוגר יחסית, ולא לנשים בשנות הפוריות שלהן (Flower וחב' ב-.Cochrane Database Systemic Review משנת 2015).

ד. Methenamine hippurate:  תכשיר זה שימש למעלה מ-30 שנה לטיפול ב-UTI. החומר מתפרק בסביבה חומצית ליצירה של
פורמאלדהיד ואמוניה, כאשר הפורמאלדהיד ידוע כהורג חיידקים. ה-pH של שתן הוא בדרך כלל מעט חומצי (pH 5.5-6.5), וניתן להבטיח את חומציות השתן על ידי
הוספת ויטמין C (חומצה אסקורבית). בשנות
ה-90 המאוחרות השימוש ב-methenamine hippurate פחת שכן היו דיווחים
על מקרים של ציסטיטיס מדממת כאשר התכשיר ניתן במינון גבוה, אך בהמשך השימוש בו
אושר מחדש בעיקר בגלל תופעת העמידות לאנטיביוטיקה, ובשל העובדה שחיידקים עדיין לא
פיתחו עמידות לפורמאלדהיד. יש להימנע משימוש בתכשיר זה במקרים של אי-ספיקת כליות.

סקירת Cochrane ומטה-אנליזה סקרה 13
ניסויים קליניים שכללו ביחד 2,032 משתתפות ומשתתפים (Lee וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2012).
באותם מטופלים בהם נבדקה השפעת תכשיר זה במניעת UTI חוזר נמצאה אמנם ירידה של 54%, אך מסקנה זו התייחסה ל-30 מטופלים
בלבד. החומר נסבל היטב, כאשר בחילה קלה הייתה תופעת לוואי שהורגשה רק ב-12 מתוך
2,032 מקבלי הטיפול. תכשיר זה נראה מבטיח ביותר והוא נבחן ביתר שאת בבריטניה
בניסוי גדול אקראי ומבוקר (Kranjičec וחב' ב-World Journal of
Urology משנת 2014).

ה. חמוציות-Cranberry: סקירת Cochrane משנת 2008 של Jepson וחב' ב- Cochrane Database Systemic Review, מצאה ירידה של 35% בשיעור של UTI חוזר, אך כיון שנמצאה נשירה גדולה של משתתפים מניסוי זה, עלולה
להיות הטיה בפירוש התוצאות. ואכן, בשנת 2012 פרסמו Jepson וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review, סקירה מעודכנת שכללה 14 ניסויים נוספים בהם נכללו 4,473 משתתפים.
סקירה זו מצאה שיעילות מיץ חמוציות נמוכה יותר מאשר נמסר בסקירה משנת 2008,
והיעילות לא השיגה משמעות סטטיסטית עם הפחתה של 14% בשיעור UTI חוזר.

ו. נטילה פומית של תכשירי מעודדים את מערכת החיסון: מטה-אנליזה משנת 2009 שכללה 4 ניסויים אקראיים-מבוקרים שכללו 891
מטופלות בנטילה פומית של immuo-stimulants. ממצאי סקירה זו העלו
ירידה של 39% באירועים חוזרים של  UTI(Naber וחב' ב-International
Journal of  Antimicrobial Agents).
יחד עם זאת, ניסוי אקראי כפול-סמיות משנת 2015, בו השתתפו 451 נשים עם אירועי UTI חוזרים לא מצא יתרון בשימוש במעודדי חיסון
פומיים בהשוואה לפלצבו (Wagenlehner וחב' ב-Urology
International). עם זאת, ייאמר שהנחיות
של ה-EAU או ה-European Association of Urplogy תומכות בתכשיר זה.

ז. משחות אסטרוגן מקומיות: מריחת אסטרוגנים בנרתיק המיועדת בראש ובראשונה כטיפול ב-UTI נשנים, נמצאה תועלתית בהפחתת אירועים אלה
בנשים בגיל המעבר, במטה-אנליזה של 5 ניסויים אקראיים ומבוקרים (Perrotta וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2008).
הנשים שנכללו בניסויים אלה היו לפחות שנה לאחר הווסת האחרונה שלהן, ואובחנו עם UTI נשנים. שניים מתוך חמשת הניסויים היו קטנים
מדי בהיקפם, ואם כי בהם נמצאה הפחתה של 75% ו-36% ב-UTI חוזר, לא ניתן להתייחס אליהם בגלל מספר קטן של משתתפות. ב-4
ניסויים אחרים נחקרה השפעת נטילה פומית של אסטרוגנים בהשוואה לפלצבו, וכאן נקבעה
עלייה מזערית של 8% במקרי UTI חוזר ,אך ממצא זה היה ללא
כל משמעות סטטיסטית. 

האם המחקר המתנהל כעת עשוי לספק ראיות רלוונטיות? מעל 190 ניסויים על UTI חוזר מופיעים באתר clinicaltrials.gov, בו מפורטים הניסיונות להפחיתו.
גישות פרופילקטיות עכשוויות כוללות טיפולים בחומצה היאלורונית עם או בלי chondroitin
sulphate (DeVita וחב' ב-International Urogynecology Journal משנת 2013, חיסונים בגישה תת-לשונית כנגד
החיידקים הדומיננטיים ב-UTI, וטיפולים במתן פומי של
אבקת D-mannose
 (Lorenzo-Gomez וחב' ב- International Urogynecology Journal משנת 2013), נראים
מבטיחים בהפחתת אירועי UTI נשנים, אך תוצאותיהם
זקוקים לאישוש בניסויים נוספים.
מטה-אנליזה קטנה של טיפול בחומצה היאלורונית כללה 4 ניסויים שכללו ביחד 143
מטופלות. נמצאה הפחתה משמעותית סטטיסטית בשיעור UTI חוזר בהפחתה ממוצעה של 3.4 אפיזודות של זיהום בדרכי השתן בשנה.
טיפול בתרכיבים וגינאליים (פרפרט של אימונוגנים וגינאליים הנמרח על רירית הנרתיק)
נמצאו גם כן ב-3 ניסויים אקראיים-מבוקרים שכללו 220 מטופלות, מפחיתים את מקרי UTI נשנים ב-19%.

אך ריבוי שיטות וטיפולים חדשים אינו בהכרח מוליד מיד את התכשיר
האידיאלי לטיפול בזיהומים חוזרים של דרכי השתן בנשים. עדיין הגישה המקובלת והיעילה
ביותר ללא ספק היא הטיפול האנטיביוטי, ואת הפתרון לעמידות הנרכשת בחיידקים לטיפול
החוזר ולעתים הממושך באנטיביוטיקה, נצטרך לחפש במחוזות אחרים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.