פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
ממש בימים אלה, כאשר מיליארדי אנשים המצויים בעיצומה של מגיפת הקורונה הגלובלית, נותרים פעורי פה לנוכח התוצאות המדהימות ביעילותן של החיסונים שנועדו לנטרל את הנגיף מחולל המחלה, והכל מדברים בשבחה של טכנולוגיית החיסון הלא מוכרת עד כה עם mRNA, לא רבים יודעים מיהם אבות החיסון הזה.
ובכן, נלך לאחור 13 שנה לשנת 2008, כאשר התפרסם בכתב העת Molecular Therapy, מאמרם של Koriko ו-Weissman מאוניברסיטת פנסילבניה בו תיארו ניסוי בו הם שינו את המולקולה של mRNA על ידי שימוש באנלוגים של נוקלאוזידים כגון pseudouridine.
שינוי זה תרם לייצוב של mRNA, תוך מניעת מולקולה זו מהיכולת להשרות חיסון טבעי (innate immunity) שהיה עלול לפגוע ב-mRNA המקורי.
בכך ה-mRNA המותמר הפך להיות כלי מבטיח הן בהַחְלָפָה של גנים כמו גם בחיסונים.
ממש באותה שנה שני מדענים טורקיים תושבי גרמניה, Ugur Sahin ואשתו Özlem Türeci, הקימו במיינץ שבגרמניה מפעל פרמצבטי קטן בשם BioNTech. הם היו בין המדענים הבודדים שהבינו את הפוטנציאל הרב של תגליתם של Koriko ו-Weissman, והשאר זו כבר היסטוריה. BioNTech בשיתוף פעולה עם חברת הענק Pfizer, פיתחו את החיסון נגד נגיף הקורונה, כאשר חברת Moderna האמריקנית גם כן משתמשת בטכנולוגיית mRNA להכנת תרכיב דומה.
בדצמבר 2020, ולאחר השלמת 2 מחקרים גדולים, מבוקרים כנגד פלצבו, העניק ה-FDA אישור חירום מואץ לחיסון זה למניעת COVID-19.
התוצאות כאמור מרשימות ביותר, אך פריצת הדרך עם חיסון זה היא רק החוליה האחרונה בסדרה ארוכה של חיסונים פורצי-דרך ומצילי חיים במעט יותר מ-200 השנים האחרונות. להם נקדיש את דברינו הפעם.
שנת היסוד של חיסונים מצילי חיים היא 1796. רופא כפרי אנגלי, אדוארד ג'נר, גילה לאחר תצפיות וחדות מחשבה, שנערות שעסקו בחליבת פרות, ולקו במחלה הקלה שהייתה מוכרת בשם אבעבועות הבקר לא נדבקו בנגיף האנושי small pox הגורם למחלה הקשה-עד-קטלנית המוכרת כאבעבועות שחורות.
באותה שנה הוא החדיר לגופו של הילד ג'יימס פיפס נגעים של אבעבועות הבקר, ולאחר חודש החדיר לגופו של ג'יימס הצעיר נגעים שנטל מחולים עם אבעבועות שחורות.
לשמחתו, הילד לא חלה במחלה הקשה, וכך בלי דעת ג'נר ביצע את החיסון הראשון בהיסטוריה, והכינוי vaccination אמנם לקוח מהמילה vacca (שפירושה בלטינית- פרה).
ג'נר היה חלוץ במלוא מובן המילה שהרי בסוף המאה ה-18 הידע הרפואי היה דל ביותר.
ג'נר פרסם בשנת 1801 את ניסויו המוצלח בהוצאת הספרים של Ashley ו-Brewer בלונדון וכצפוי זכה מייד לקיטונות של גיחוך ובוז מצד הקהילייה הרפואית בצרפת ואף באנגליה על " הרפתקאה רפואית לא מוסמכת ומסוכנת" חלפו למעלה מ-100 שנה עד שהתברר שנגיפים הם מחוללי מחלות, ועברו למעלה -150 שנה עד שפוענח המבנה של נוגדנים.
הניסוי של ג'נר ייסד את תורת החיסונים, החיסון כנגד אבעבועות שחורות הביא לדיכוי מחלה שהייתה עלולה על פי האומדן להמית 300 מיליון בני-אדם במהלך המאה ה-20, אלמלא דוכאה.
האסטרטגיה של שימוש בנגיפים התוקפים בעלי חיים למניעת מחלה אנושית, מנוצלת גם כיום, ולדוגמה החיסון כנגד נגיף Rota נגזר בחלקו מזן הבקר של נגיף זה.
פריצת הדרך השנייה התרחשה כמעט 100 שנים לאחר ג'נר.
בשנת 1885, לואי פסטר גילה שנוזל השדרה של ארנבות שהוזרקו קודם לכן עם הנגיף הגורם לכלבת (rabies) איבד את יכולתו להדביק במחלה לאחר תהליך של יִבּוּשׁ למשך 15 ימים.
פסטר פרסם באותה שנה בכתב העת C R Acad Sci (Paris) את הממצא, בו העריך שבתהליך הייבוש האמור, הוא גורם לאינאקטיבציה של הנגיף מחולל הכלבת.
בתאריך 6 ביולי 1885 הגיע לקליניקה של פסטר ילד בן 9 שנים בשם Joseph Meister שננשך יומיים קודם לכן על ידי כלב נגוע בכלבת. פסטר טיפל בו בסדרת הזרקות של נוזל השדרה המיובש שתואר לעיל, ובכל הציל את חיי הילד. וכך, כלבת לא מטופלת שאמורה להמית ב-100% מהמקרים, נמנעה לאחר "החיסון" של ילד עם נגיף מומת או לפחות מוחלש שאיבד את אלימותו.
בכך פתח פסטר את הדלת לחיסון עם נגיפים מומתים או מוחלשים.
במהלך המאה ה-20 הושגו הצלחות כבירות תוך התבססות על אסטרטגיית חיסון עם נגיף מומת, כולל החיסון נגד שפעת שפותח על ידי Thomas Francis בתחילת שנות ה-40, החיסון נגד פוליו שפותח על ידי סאלק באמצע שנות ה-50, והחיסון נגד הפטיטיס A שפותח על ידי פיליפ פרובוסט ומוריס הילמן בשנת 1991.
פריצת הדרך העיקרית השלישית בתחום החיסונים, התרחשה בשנת 1937, כאשר Max Theiler מאוניברסיטת רוקפלר, החליש את הנגיף הגורם לקדחת צהובה (yellow fever) על ידי סדרת העברות של הנגיף בעוברי עכברים ותרנגולות (Smith ו-Theiler ב-Journal of Experimental Medicine משנת 1937).
על ידי אילוץ הנגיף להתפתח בתאים לא אנושיים גרם Theiler לשינויים גנטיים בנגיף שהוחלש ואיבד את יכולתן לגרום למחלה באדם, אך עדיין היה מסוגל להשרות חיסוניות המגינה מפני מחלה. מחקר זה ותוצאותיו זיכו בשנת 1951 את Theiler בפרס נובל לרפואה.
במחצית השנייה של המאה ה-20 זכינו ל"התפוצצות" של חיסונים בנגיפים מוחלשים בהם נעשה שימוש. בשנת 1961 היה זה אלברט סייבין שהשתלם במעבדתו של Theiler, שהחליט להחליש את נגיף ה-polio על ידי סדרת העברות שלו בתאי כליה ובאשכים של קופים.
תרכיבו של סייבין זכה אף להחליף את הזרקת נגיף הפוליו המומת של סאלק. עוד חמישה תרכיבים של נגיפים מוחלשים פותחו בהמשך, כולל התרכיב למניעת חצבת משנת 1963, התרכיב למניעת חזרת משנת 1967, התרכיב למניעת אדמת משנת 1969, התרכיב למניעת אבעבועות רוח משנת 1995 והתרכיב למניעת rotavirus משנת 2008.
פריצת הדרך הרביעית התרחשה בשנת 1980, כאשר הביוכימאים פול ברג וריצ'רד מוליגן מאוניברסיטת סטנפורד, פרסמו את ממצאיהם על ניסויים בהם ביצעו טרנספקציה של תאי כלית קוף עם גן של החיידק E. coli ובכך גרמו לתאי יונקים לייצר חלבון חיידקי (Mulligan ו-Berg ב-Science משנת 1980).
כך נולדה הטכנולוגיה של DNA רקומביננטי, שנעשה בה שימוש בשמרים או במערכת של ביטוי נגיף baculo, ליצירה של תרכיבים המכילים את חלבוני שטח הפנים של נגיף הפטיטיס B בשנת 1986, של נגיף פפילומה אנושית (HPV) בשנת 2006, ונגיף influenza משנת 2013, שכולם משמשים כיום בשגרה החיסונית.
רשימת התרכיבים המודרניים שזוכים להצלחה הולכת ומתארכת.
לאחר ההכנסה לשגרה של חיסון עם נגיף הפוליו המומת של סאלק, פחת מקרי שיתוק הילדים בארה"ב מ-29,000 מקרים בשנת 1955 ל-לפחות מ-900 מקרים בשנת 1962.
לאחר הכנסה החיסון עם תרכיב הנגיף החי-מוחלש של סייבין, התאפס מספר המקרים של שיתוק ילדים בארה"ב.
מאז קבלת האישור בשנת 2006, של התרכיב שפותח בבקר ויושם באדם של נגיף Rota, מחלה זו נעלמה ונמנעו 75,000 אשפוזים ו-60 מקרי מוות מדי שנה בארה"ב. בתקופה של תחלואת השפעת בשנים 2019-2020, תרכיב זה מנע בהערכה 7,52 מיליון הדבקות בנגיף, 3.69 מיליון ביקורי רופא, 105,000 אשפוזים ו-6,300 מקרי מוות בארה"ב.
תרכיבים אחרים של נגיפים חיים-מוחלשים הראו יעילות וחשיבות.
תרכיב נגד חצבת כמעט העלים נגיף שקודם לכן גרם מדי שנה ל-2-3 מיליוני הדבקות בנגיף, 50,000 אשפוזים, ו-500 מקרי מוות בארה"ב.
התרכיב כנגד חזרת הפחית באופן דרמטי את מקרי תרחישים שהיו אחראיים בעבר לרוב מקרי החרשות, התרכיב נגד נגיף האדמת מנע מדי שנה התפרצויות אדמת הגורמים עד 20,000 מקרים של תסמונת האדמת המורשת, 5,000 הפלות יזומות או טבעיות, והתרכיב נגד וריצלה הפחית תחלואה ותמותה משיעורים שנתיים של 9,000 אשפוזים ו-100 מקרי מוות.
בנוסף, כיוון שהתרכיב נגד הפטיטיס B נכנס לשגרת ההמלצות ליילודים בתחילת שנות ה-90, השיעורים של הדבקות ב-הפטיטיס B בקרב ילדים מתחת לגיל 10 שנים, פחתו בארה"ב מ-18,000 מקרים בשנה למספרים אפסיים.
בשנת 1988, כאשר ה-WHO החליט להעלים את נגיף הפוליו מחיינו, עדיין היו בעולם 350,000 חדשים של שיתוק ילדים בעולם.
בשנת 2020 ובעקבות החיסון של נגיף פוליו המוחלש של סייבין, הוכחד לחלוטין נגיף זה בחמישה מתוך ששה אזורי שליטה של ה-WHO. זאת ועוד, בין השנים 2018 ו-2020 נמנעו בעולם 23 מיליון מקרי מוות בעקבות החיסון. החיסון נגד נגיף האדמת, המשמש כיום ב-173 מתוך 194 מדינות המפוקחות על ידי WHO, הפחית את מספר מקרי המחלה מ-671,000 מקרים בשנת 2000, ל-49,000 מקרים בשנת 2019. התרכיב המוחלש כנגד נגיף rota מראים תוצאות מצוינות בנטרול נגיף שהרג פעם בעולם למעלה מ-500,000 תינוקות וילדים קטנים בגילם, מדי שנה.
בימים אלה, אנו מתמודדים עם הפנדמיה החמורה ביותר מאז השפעת הספרדית משנת 1918, שהרגה בעולם בערך 50 מיליון בני-אדם.
נכון לסוף חודש מרס 2021 מתו בעולם 2.8 מיליון בני אדם מנגיף SARS-CoV-2.
למעלה מ-180 מכוני מחקר ו-100 חברות תרופות בעולם, עוסקים בחיפוש אחר תרכיב אידיאלי כנגד הנגיף.
טכנולוגיית ה-mRNA לוכדת את העין במקוריותה, שכן אין מחסנים עם חלבוני הנגיף, אלא משתמשים בתרכיבים שהם mRNA, או DNA או vectors נגיפיים המספקים הוראות לתאי גוף האדם, כיצד לייצר את חלבוני הנגיף במהירות, כאשר כנגדם תפעל מערכת החיסון.
זכורים לי דבריו של חתן פרס נובל האימונולוג ג'ראלד אדלמן, מאוניברסיטת רוקפלר, במעבדתו עבדתי שלוש שנים בשנות ה-70: "חיסונים יצילו יותר בני אדם מתחלואה קשה ומוות מאשר תרופות (medications), ואף ייתרו טיפולים תרופתיים בהיות החיסונים מונעי מחלות".
ועל כל אלה אנו חייבים תודה לעשרות חוקרים ואנשי רפואה ב-200 השנים האחרונות מאדוארד ג'נר ועד Koriko ו-Weissman.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
04/04/2021
