פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בקיץ של שנת 1882 זואולוג רוסי בשם איליה מצ'ניקוב היה נתון בריב עם הקולגות שלו באוניברסיטת אודסה. מצ'ניקוב היה אדם טמפרמנטלי ודיכאוני לפרקים, שהתעניין בעיקר ביצורים נשכחים, החל מהאמבריולוגיה של דיונונים עד מערכת העיכול של תולעים שטוחות. אך כיוון שהיה נתון בעיקר בתגרות עם עובדי המעבדה, החליט בשנת 1882 לעזוב את רוסיה הקרה לעיר מסינה שבסיציליה החמימה.
החופים החמים, השטוחים ושטופי הרוח של עיר זו שבין איטליה לאי היפה שמתחתיה, הביאו לשפע של יצורים ימיים שנשטפו לחוף, ומצ'ניקוב בחר דווקא לחקור את כוכב הים. ערב אחד, שרתה עליו השכינה, והוא פיתח ניסוי ששינה מכאן ואילך את הבנת תורת החיסון. הלרווה (זחל או פגית) של כוכב הים היא שקופה למחצה, באופן שאפשר למצ'ניקוב לעקוב אחר תנועת תאים בגופה, והתעניין במיוחד אחר תנועת התאים לאחר פציעת הלרווה. למחרת החליט זואולוג רוסי זה לנעוץ קוץ באחד מחמשת הזרועות של כוכב הים הבוגר, ועקב במיקרוסקופ אחר תנועת תאים בכוכב הים שהסתננו והתגודדו סביב הקוץ הנעוץ. שלא מדעת מצ'ניקוב חווה בניסוי פרימיטיבי זה את השלבים הראשונים של דלקת ותגובה חיסונית: גיוס תאים של מערכת החיסון לאזור הפציעה.
כחוקר קפדן תיעד מצ'ניקוב את הניסוי במלים הבאות: "ההצטברות של תאים ניידים סביב הגוף הזר (קוץ נעוץ) נעשתה ללא עזרה של צינוריות הדם או של מערכת העצבים, שהרי כוכב הים הוא ייצור ללא כלי-דם או מערכת עצבים. נראה אם כן שמדובר בפעולה ספונטנית של קבוצת תאים סביב קֵיסָם".
באמצע שנות ה-80 של המאה ה-19, הרעיון של תאי חיסון המגויסים באופן פעיל כדי לאתחל תגובה חיסונית, הוביל לסדרה של ניסויים מונומנטליים.
מצ'ניקוב מצא שתאי החיסון ניסו לבלוע את הפולש המזהם או המגרה במקום חדירתו לגוף. הוא כינה את התהליך הזה phagocytosis או אכילה של הפולש המזהם על ידי תאי חיסון (Mechnikov בשנת 1884 בכתב עת רפואי בשפה הגרמנית). בסדרה יוצאת דופן באיכותה של מאמרים שפורסמו בשנות ה-80 דאז, תיאר מצ'ניקוב את היחסים בין הגוף לבין הפולש כמלחמה (Kamph) המתרחשת בגוף בין החיידק לבין התאים הפגוציטים.
הישגים אלה הביאו להכתרת צ'ניקוב בשנת 1908 כחתן פרס נובל הראשון בתחום תורת החיסון. למען הצדק ההיסטורי יש לציין שמצ'ניקוב לא היה הראשון שעסק בחיסוניות. כבר בשנת 1500, רופאי אליל בסין הבינו שאלה ששרדו את מגפת האבעבועות השחורית לא חלו במחלה פעם שנייה, והסיקו שהחשיפה של הגוף למחלה כנראה מגינה עליו מאירועים עתידיים של אותה מחלה. הרופאים הסיניים הקדמונים, טחנו את הגלד של האבעבועות הללו לאבקה והחדירו אותה לאפו של ילד עם צינורית ארוכה.
ניסוי זה כמוהו כהליכה על חבל דק: אם הנגיף באבקה המוחדרת היה עדיין ויטלי, הילד היה עלול לחלות במחלה, אך אם הנגיף לא היה פעיל, הילד חוסן למעשה כנגד אבעבועות שחורות לכל חייו. בשנות ה-60 של המאה ה-18 נשים סודניות בעלות מוניטין של healers, השתמשו במורסה שזלגה מפצעי המחלה בעור, "וחיסנו" איתה ילדים. גודל המורסה וכמות הנגיף החי בתוכה, היו קריטיים להצלחת "החיסון", דהיינו כמות מתונה ומוגבלת של הנגיף הביאה לחיסון מוצלח. לכן הקהילה הרפואית באירופה כינתה את המחלה variola הנגזרת מהמילה variation, ואת תהליך החיסון כנד אבעבועות שחורות כינו "variolation".
אך בחודש מאי 1796 בוצע הניסוי שרבים מגדירים כאבן הראשה של האימונולוגיה. רופא אנגלי בשם Edward Jenner נקט בדרך בטוחה יותר לחסן כנגד אבעבועות שחורות. הוא הפיק חומר מהמורסה של cowpox מתוך הנחה שבכך אולי יהיה ניתן לחסן ולמנוע הדבקה ב-smallpox. למרות ש-cowpox נבע מפצעים מורסתיים על עטיני פרות, Jenner הימר דווקא על חומר שהתקבל מחולבת-פרות בשם Sarah Nelmes. Jenner מיצה מוגלה בנגע שנוצר על ידיsmallpox שהופיע על עורה של ,Sarah Nelmes והעביר את החומר הממוצה ל-James Phipps בנו בן ה-8 של הגנן שלו, שמעולם לא היה חולה במחלה זו. הילד פיתח גֶּלֶד וחום שהיו בשליטה. חודשיים לאחר מכן, ביולי 1976, הזריק Jenner לילד חומר פעיל של נגיף smallpox שבודד מנגע עורי של חולה במחלה, ולאחר תקופת זמן ממושכת נוכח לדעת שהילד לא חלה במחלה, אם כי לאחר זמן הסתבר שההגנה הנרכשת הזו הייתה בתוקף רק מספר חודשים, והיה צורך לחזור עליה בחיסוני דחף.
אין כלל ספק ש-Jenner הפר בפעולותיו את הנהלים הבטיחותיים המקובלים כיום, בחשיפת הילד לאפשרות של מוות ממחלה שיכלה להתפתח בו.
אך תעוזת הרופא האנגלי הוכיחה את עצמה: Phipps לא פיתח אבעבועות שחורות. הקהילה הרפואית האנגלית אמנם יצאה חוצץ נגד הרופא הנועז, אך Jenner המשיך בחיסונים שלו, והוכר בדיעבד כאבי החיסונים, ואפילו המילה vaccination נגזרת מהניסוי החלוצי של Jenner שהרי "vacca" הוא השם הלטיני של "פרה". אך אפילו סיפור זה שתואר אינספור פעמים בספרות הרפואית והפולקלוריסטית לוקה בשִׁיּוּךְ מוטעה.
הנגיף שנמצא בנגעים העוריים של Sarah Nelmes, היה כנראה horsepox, ולא cowpox, ואפילו Jenner עצמו הודה בכך: "המחלה עושה את דרכה מהסוס לעטיני הפרה, ומהפרה אל האדם". ייתכן אפילו ש-Jenner לא היה המחסן הראשון: בשנת 1774, איכר עשיר איש הכפר Yetminster ממחוז Dorset, בשם Benjamin Jesty השתכנע מסיפוריהן של נערות חולבות-פרות בכפרו, שלקו לעתים קרובות מהתקפים של cowpox, נראו מחוסנות לכאורה כנגד אבעבועות שחורות. Jesty הפיק ומיצה חומר מעטיני פרות מודבקות, והזריק חומר זה לאשתו ולשני בניו, ובכך הפך יעד ללעג בקרב רופאים ומדענים, אך אשתו וילדיו שרדו את מגפת באבעבועות השחורות (Hammaesten וחב' ב-Transactions American Journal of Climatology Association משנת 1979).
כיצד חיסון כנגד מחולל המחלה משיג חסינות, ובעיקר חסינות לטווח זמן ארוך?
גורם מסוים המייצר בגוף יכול להיות מסוגל לנטרל את הזיהום וכמו כן לנצור "זיכרון" של הזיהום למשך שנים אחדות.
בשנת 1888 היה זה הביוכימאי פאול אהרליך שהיה בסיור במצרים כאשר הוא שמע את הסיפור יוצא הדופן על הנגן המרקיד את נחש הקוברה הארסי, שהוכש אינספור פעמים על ידי נחש זה בילדותו, והפך להיות בהמשך עמיד לארס הנחש המאיים הזה (Ehrlich ב-Dtsch Medichinsche Wochenschrift משנת 1891).
אהרליך האמין שחומר מנטרל ארס שהוא כינה "antivenin", נוצר בגופו של הילד האמור. בשנת 1890 בברלין, Emil von Behring ו-Shibasaburo Kitasato, החלו בסדרת ניסויים כדי להבין כיצד מתעוררת חסינות לטוקסינים ולארס נחשים.
בין הניסויים הדרמטיים ביותר של צמד זה, הייתה ההדגמה שנסיוב המופק מדמה של חיה שנחשפה לטטנוס, או לטוקסין של דיפטריה, יכול היה להיות מועבר לחיה אחרת וליצור בחיה זו חסינות לטטנוס ולטוקסין הדיפטריה (Behring ו-Kitasato ב-Dtsch Medichinsche Wochenschrift משנת 1890).
אכן, von Behring היה הזוכה הראשון בפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה בשנת 1901 על ממצאיו אלה. בהֶעָרַת שׁוּלַיִם למאמר זה, השתמש von Behring במושג "antitoxisch" או "אנטי-טוקסין" לתאר את פעילות הנסיוב (Lindenmann ב-Scandinavian Journal of Immunology משנת 1984).
בשנת 1891 התפרסם מאמר מעט ספקולטיבי על ידי פאול אהרליך תחת הכותרת "Experimental Studies on Immunity", בו המריץ אהרליך את החוקרים לנסות ולהבין מהו אותו חומר המקנה לגוף את ההגנה החיסונית. אהרליך טבע באומץ את הביטוי "Anti-Korper". המילה Korper או corpus בגרמנית, ביטאה את אמונתו של אהרליך שנוגדן או anti-body הוא אותו חומר מבוקש ועדיין לא מוגדר, הנוצר בגוף כדי להתגונן מפני פולש פתוגני או כל חומר שעלול להרע לגוף. מהיכן מגיעים נוגדנים אלה? בשנות ה-40 של המאה הקודמת, שני פיזיולוגים מדנמרק, Mogens Bjørneboe ו-Harald Gormsen, ועמיתתם השוודית, Astrid Fagraeus, הראו שסדרת הזרקות לארנבות עם תרכיבים או עם טוקסינים, גרמה לסוג מסוים של תאים, הידועים כתאי פלזמה, להגיב ביצירת והפרשת נוגדנים. (Fagraeus ב-Nature משנת 1947).
המקור של תאי הפלזמה נמצא בסוג ספציפי של לויקוציטים, הידועים כתאי B (על פי Bjørneboe ו-Gormsen ב-Journal of Pathology, Microbiology & Immunology משנת 1942).
מאמר זה, הביא את Max Cooper ואת Robert Good במינסוטה לפרסם מאמר בכתב עת וטרינרי המוקדש לעופות, בו הדגימו שבאפרוחים תאי B נוצרים באיבר הידוע כ-Bursa of Fabricius הממוקם ליד פתח הביב (cloaca), שהוא פתח היציאה האחורי בגופם של בעלי חיים שונים ואצל חלקם הוא הפתח היחידי המשמש את מערכות העיכול, הרבייה והשתן. כאשר Cooper הרחיק את ה-bursa מאפרוחים מוקרנים שזה עתה בקעו מהביצים, הם לא הכילו תאי B ולא יצרו נוגדנים. באדם אין כמובן bursa וכתחליף מקורם של תאי B באדם הוא בתאי-אב (progenitors) שמוצאים במח העצם (Copper וחב' ב-Nature משנת 1965). אך החידה כיצד תא פלזמה לומד לייצר נוגדן ספציפי שאמור להיקשר לאנטיגן ספציפי נותרה ללא פתרון עד סוף שנות ה-50.
בסוף המאה ה-19, אהרליך הציע תיאוריה מרשימה: על פיו, כל תא בגוף יודע לייצר מספר עצום של חלבונים ייחודיים שאהרליך הגדיר כ-"side chains" הממוקמים על פני שטח הפנים של אותו תא. אותם "side chains" הם בעלי צורה מנוגדת או מהופכת לזו של הטוקסין או האנטיגן, בהתאמה של מפתח למנעול.
כאשר טוקסין או חומר פתוגני קשורים לאחד מאותם "side chains" בתא, אותו תא מגביר את יצירת אותו side chain. כאשר החשיפות לאנטיגן הספציפי חוזרות על עצמן, הספקולציה של אהרליך הייתה שאותו side chain מופרש בסופו של דבר לדם, ליצירה של נוגדן. אך תיאוריה זו דרשה שכל תא חיסון יהיה עמוס מראש באותם side chains המכילים מבנה מהופך של כל המולקולות ביקום, או מספר בלתי-נתפס של נוגדנים שהיו צריכים להיות קיימים בכל תא חיסון. כמה עשרות שנים לאחר מכן, היה זה הכימאי Linus Pauling שהציע תיאוריה עוד יותר אַדְרִיכָלית: הספציפיות של נוגדן לאנטיגן שלו, נוצרה על ידי ההתקפלות של הנוגדן סביב האנטיגן תוך רכישת המבנה ההופכי של האנטיגן. במלים אחרות, האנטיגן מהווה כעין תַּבְנִית (mold) שהדריכה את הנוגדן כיצד לעטוף את האנטיגן.
אך שתי תיאוריות אלה לא התקבלו על הדעת: חלבונים אינם מסוגלים להיווצר באופן שהם יכולים לכרוך עצמם סביב אנטיגנים, באותה מידה שתא אינו מסוגל לייצר מספר בלתי מוגבל של side chains, המחכים להשתחרר ממנו.
הפתרון הסביר ביותר לחידה כיצד נוצרים נוגדנים וכיצד הם הופכים להיות ספציפיים לאנטיגן, הוצע בסופו של דבר בשנת 1957 במאמר עלום שהופיע בכתב העת הנידח Australian Journal of Science, שנכתב על ידי החוקר Frank Burnet ממלבורן (Burnet ב-Ca Cancer J Clin משנת 1976), שהתייחס למחקר קודם של Niels Jerne ו-David Talmage.
על פי Burnet, מה היה קורה אם כל תא B היה מבטא רק נוגדן בודד? בקצרה, רפרטואר עצום של נוגדנים היה כבר קיים בתאי החיסון בגוף, והיה זה התא המבטא נוגדנים, ולא הנוגדן עצמו, שעבר סלקציה והתפתח כאשר הוא נקשר לאנטיגן. על פי Talmage, מפתה להניח שאחד היחידות המתרבות בתגובת הנוגדן הוא התא עצמו, אלא רק אותם תאים ש"נבחרו" להתרבות הם אלה שהתוצר המסונתז על ידם הוא בעל זיקה לאנטיגן הזר המוחדר לגוף.
Burnet, בהמשך לאותו קו מחשבה, שיער שהייתה זו ההתרבות הקלונלית של תא חיסון, המגורה על ידי הקישור של האנטיגן, שאפשרה את תגובת הנוגדן. באותה עת, חוקר באוניברסיטת אוקספורד, James Gowans, גילה ש"הרפרטואר הברנטיאני" נישא על ידי לימפוציטים קטנים בצירקולציה שהתחלקו במהירות בתגובה לאנטיגנים.
כאשר Gowans העביר לימפוציטים פעילים אלה (שהתבררו לאחר מכן כתאי (B, מחיה שנחשפה לאנטיגן לחיות נאיביות שלא נחשפו לאנטיגן, הוא מצא שניתן היה לבצע טרנספר של חיסוניות לאותן חיות.
הגנטיקאי Lederberg העדיף את התיאוריה לפיה אנטיגנים "בוחרים" שורות תאים הספציפיות לאנטיגנים אלה ואלה תייצרנה את הנוגדנים הספציפיים (מה שזכה לכינוי clonal selection) (Lederberg ב-Science משנת 1959).
המבנה של נוגדנים התברר בין השנים 1959-1962 על ידי ג'רלד אדלמן באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק (Edelman ו-Poulik ב-Journal of Experimental Medicine משנת 1961), ועל ידי רודני פורטר מאוקספורד (Porter ב-Biochemical Journal משנת 1959), שזכו בצוותא לפרס נובל לרפואה בשנת 1972.
הם גילו באופן בלתי תלוי שלנוגדן יש צורת Y, שמאפשרת לו להיקשר לאנטיגן. גוף הנוגדן, הוא בעל תפקידים רבים: מקרופאגים משתמשים בגוף הנוגדן ללכוד חיידקים או נגיפים או אף מקטעי חלבונים אליהם קשור בתהליך הפגוציטוזיס.
הגנטיקה של התהליך בו תאי חיסון מייצרים רפרטואר גדול של נוגדנים, התבררה במחקריהם של Susumu Tonegawa, Leroy Hood ו-Phil Leder, מתוכם Tonegawaזכה בפרס נובל לרפואה בשנת 1987. התהליך היה מווסת על ידי שחלוף של DNA בתוך תאי B או ריקומבינציה של מודולים גנטיים, שאחריה נוצרות מוטציות ליצירת הנוגדן הבשל.
נמשיך ונדון בהתפתחות האימונולוגיה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
25/10/2020
