חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

חיסון כנגד הקורונה, כדאי להיזכר בהתפתחות מדע החיסון – אימונולוגיה חלק ב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

 

בשנת 1961 דוקטורנט צעיר בלונדון, Jacques Miller, גילה את תפקידו של איבר זעיר בגוף האדם, שמעולם לא עניין חוקרים באופן מיוחד. הֶרֶת או תימוס היא בלוטה קטנה המזכירה את צורת העלים של צמח ה-thyme, תוארה כבר על ידי הרופא הקדמון גלניוס כ”בלוטה קטנה ורכה הממוקמת מעל הלב”.
כבר גלניוס הבחין שהתימוס הופך להיות מורכב יותר ככל שהאדם מתבגר, וכאשר הסירו באופן ניתוחי את התימוס מחיות מבוגרות, לא התרחש שום אירוע משמעותי. כיצד איבר זה שמעולם לא זכה לתשומת לב כלשהי, נמצא כחיוני בחיי אדם? עלתה השאלה האם התימוס ממלא תפקיד בהתפתחות העוברית.

Miller הסיר בזהירות את התימוס מעכברים בערך 16 שעות לאחר לידתם, ומצא השפעה בלתי צפויה ודרמטית: מספר הלימפוציטים בדם (דהיינו אותם תאי דם לבנים שאינם מקרופאגים או מונוציטים), צנח באופן דרמטי, ועכברים אלה הפכו להיות רגישים במיוחד לזיהומים. תאי B ירדו במספרם, אך תאים לבנים אחרים שלא היו מוכרים קודם לכן פחתו באופן עוד יותר דרמטי.
רבים מהעכברים מהם הוסר התימוס, מתו מנגיף הפאטיטיס, ורבים מהם הכילו בטחול פתוגנים חיידקיים. באמצע שנות ה-60 הבין Miller שהתימוס היא הבלוטה בה מגיעים לבשלות תאי חיסון מסוג אחר, תאי T, אך אם תאי B מייצרים נוגדנים, מהו תפקידם של תאי T (Miller ב-Cell Death & Differentiation משנת 2020). בשנות ה-70, שני אימונולוגים שפעלו באוסטרליה, Rolf Zinkernagel ו-Peter Doherty, סיפקו את המפתח הראשון לפתרון השאלה.
הם גילו את תאי T-killer המזהים את התאים המודבקים עם נגיפים, מחוררים את הממברנה של תאים אלה, ומחדירים לתוכם טוקסינים הממיתים את התאים המודבקים ומטהרים מתוכם את הנגיף. תאי T אלה זכו בהמשך לכינוי “תאי T ציטוטוקסיים”, והתברר שהם נושאים על פניהם את האנטיגן CD8 (Zinkernagel ו-Doherty ב-Nature משנת 1974).

 

אך הממצא הייחודי שמצאו Zinkernagel ו-Doherty בקשר לתאי T החיוביים ל-CD8, שתאים אלה הם בעלי היכולת לזהות הדבקות נגיפיות רק כאשר תאי T אלה והתאים המודבקים הגיעו מאותו זן של עכברים. על ידי שימוש בטכניקות גנטיות, שני חוקרים אלה ייחסו את המושג self למולקולה הידועה כ-MHC Class I או major histocompatibility complex, חלבון הכולל אלפי וריאנטים. כל אחד מאיתנו נושא קומבינציה ייחודית של גנים המקודדים ל-.MHC Class I זהו אנטיגן ה-self שתאי T מזהים.
הניסויים של Zinkernagel-Doherty פתרו רק את מחצית הבעיה. כיצד תאי T נושאי-CD8 מזהים תא self המכיל בתוכו נגיף? Alain Townsend מאוקספורד, התייחס לשאלה זו כבר בשנות ה-90, והחל בסדרת ניסויים עם תאי Killer T cells ונגיף השפעת. חוקר זה מצא שתאי killer T cells שנכנסו לפעולה על ידי שפעת, זיהו את נוכחות האנטיגן של נגיף השפעת, הקרוי NP, המצוי בתוך תאם מודבקים עם נגיף זה (Townsend וחב’ ב-Cell משנת 1986).

אך כאן מתחילה תעלומה! אותו חלבון נגיפי הידוע כ-NP אינו מתבטא בשלמותו על פני התא המודבק שכן NP נמצא תמיד בתוך התא, ואם כן כיצד תאי T מזהים את NP? התגלית הגורלית הופיעה בסוף שנות ה-80. Townsend מצא שתאי T לא זקוקים ל-NP בשלמותו כדי לזהותו, והם מסתפקים בזיהוי פפטידים המהווים חלק מחלבון NP.
אך חשוב מכך, פפטידים אלה היו צריכים להיות מוצגים לתאי T בצורה מיוחדת, בכך שהם נישאים על ידי החלבון המהווה את .MHC-type I בשנות ה-90, תוך מחקר במקביל, Emil Unanue החל לחקור את כושר הזיהוי שמפגינה מערכת החיסון כלפי חיידקים שנבלעו בתהליך פגוציוזיס על ידי תאים. ברגע שהחיידקים עוברים פגוציטוזה הם מועברים לליזוזומים שם הם עוברים הידרוליזה על ידי אנזימים רבים המצויים בליזוזום.
כך נבקעים חלבוני החיידק לפפטידים, ופפטידים אלה נקשרים על ידי נשאים מקבוצת MHC Class II, המציגים פפטידים אלה לתאי T (על פי Harding ו-Unanue ב-Nature משנת 1990). תת-קבוצה נוספת של תאי T שהם תאים חיוביים לאנטיגן CD4, חשה באותם פפטידים הנישאים על פני MHC-II, אך במקום להרוג את התאים המודבקים, תאי T-CD4 מגרים את תאי B לסנתז נוגדנים.

 

תאי CD4 מפרישים חומרים כימיים הכוללים ציטוקינים, המגבירים את היכולת של מקרופאגים להיות ניידים ולפעול כפגוציטים. בהיעדר תאי CD4, נכשל שלב המעבר בין גילוי הפתוגן ויצירת הנוגדנים על ידי תאי B. מסיבה זו נהוג לכנות את תאי CD4, ובמיוחד את אלה מתוכם המזרזים את יכולת יצירת הנוגדנים על ידי תאי B, כ-helper T cells.
יש גם סוג נוסף של תאי חיסון הראוי לתשומת לב. בשנת 1973, החוקר Ralph Steinman מאוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק, תוך בחינה מיקרוסקופית מדויקת, גילה בבלוטות לימפה תאים מגוון של תאים דמויי-כוכב עם שלוחות המזדקרות על פניהם, ש-Steinman כינה “תאים דנדריטים”. להערכתו, תפקידם של תאים אלה הוא להציג אנטיגנים לתאי T, ולהתחיל בכך תגובה חיסונית (Steinman ו-Cohn ב-Journal of Experimental Medicine משנת 1973).
תגלית זו העניקה ל-Steinman פרס נובל ברפואה לשנת 2011, ימים אחדים שהוא נפטר מסרטן הלבלב. במידה מסוימת, הגילוי של התאים הדנדריטים מחזיר אותנו אחורה למלחמה (Kampf) בין תאי חיסון ופתוגנים, ולתחילת ימי האימונולוגיה.
ההיסטוריה של אימונולוגיה יוצרת מעגל המחזיר אותנו לימים הראשונים של מדע זה. המאה שבאה אחרי הגילוי הראשוני של Metchnikoff של המקרופאגים, נשלטה על ידי נוגדנים, תאי B, ותאי T. מגיבים אלה לזיהומים, הם מגיבים סתגלניים או אדפטיביים, כלומר הם מתעוררים לפעולה על פי “פקודה” כדי לתקוף את הפתוגן הספציפי. אך במושגים אבולוציוניים, חיסון אדפטיבי זה, הוא יחסית “שחקן חדש” במערכת החיסון. במרכז הרחש וההתלהבות סביב תאי B ו-T, קיים אגף עתיק יותר במערכת החיסון, והוא ידוע כחיסון הטבעי, “הבראשיתי” (או innate immunity). סוג חיסון זה נשכח מעט מאחור ונזנח. התאים הדנדריטים והמקרופאגים, בין מספר סוגי תאים נוספים, הם חלק מחיסון טבעי זה.

 

תאים אלה מכילים קולטנים, כולל משפחת קולטנים הידועים כ-toll-like-receptors או TLRs, שהם סוג של חלבונים ששייכים למערכת החיסון הטבעית-המולדת. חלבוני TLR הם קולטנים שמופיעים על פני תאים מציגי אנטיגן (APC), כגון מאקרופגים ותאי דנדריטים, וכן על ידי תאים נוספים כמו לימפוציטים ותאי אפיתל. הקולטנים משמשים לזיהוי פתוגנים ולתחילת תגובה דלקתית. למשל, TLR4 שמזהה lipopolysaccharide, אשר מופיע בממברנה החיצונית של חיידקים גראם-שליליים, ו-TLR3 שמזהה RNA דו-גדילי (אופייני לווירוסים). קולטני TLR נחקרו בעיקר על ידי Bruce Beutler ו-Jules Hoffman שזכו בצוותא בפרס נובל לרפואה לשנת 2011. קולטני TLR מגרים תאים של מערכת החיסון הטבעית, ואלה מפרישים חומרים כגון אינטרפרון, לעודד תגובה דלקתית ואנטי-נגיפית. עניין לציין, שקולטני TLR הם המגיבים הראשונים לזיהומים, ובאופן אירוני הם דווקא מהאחרונים שהוכרו באופן משמעותי, או שפעילותם הובנה, כמרכיבים חיוניים של הפיזיולוגיה והתגובה החיסונית.

האימונולוגיה של נגיפים בעיצומה של מגפת הקורונה:

 

כיצד יתכן שעם כל הידע שנרכש בלמעלה מ-100 שנים, אנו עדיין נכשלים בהבנת התגובה החיסונית כנגד הנגיף SARS-CoV-2? הבה נתייחס לשלוש נקודות מסתוריות הקשורות להדבקה בנגיף זה שאנו עדיין מנסים לפתור. ראשית, מה קובע את העוצמה ואת העֲמִידוּת של תגובה חיסונית לנגיף? זו שאלה בעלת חשיבות עליונה לאלה העוסקים בפיתוח חיסונים, ועדיין אין לה תשובות. במאמר שפורסם ב-Nature משנת 2020, ניתחו Michael Nussenzweig וחב’ את התגובה החיסונית להדבקה ב-SARS-CoV-2. קבוצת מחקר זו מצאה שכמעט שליש מהאנשים שהודבקו ייצרו מעט מאוד של נוגדנים מנטרלים את הנגיף. Nussenzweig נשאל מה המשמעות של תגובת נוגדנים מועטה זו? האם אנשים עם טיטר נמוך של נוגדנים הם בעלי מספר קטן של תאי B עם זיכרון אימונולוגי, שיאפשר להם להילחם בזיהום עתידי עם הנגיף? האם אנשים אלה יכולים להידבק פעם נוספת, אך יסבלו ממחלה מתונה יותר? האם אנשים הנדבקים שנית מכילים בתוכם כמות מספקת של הנגיף באופן שעלול להדביק אנשים באוכלוסייה שלא נדבקו בו?
ויש שאלה בסיסית יותר עם משמעות אפידמיולוגית וציבורית כבירה: האם יש רמת סף של כמות נגיף שהאדם המודבק צריך להכיל כדי שיהיה מסוגל להדביק אחרים? Nussenzweig הודה בגילוי לב שאין לו תשובות לשאלות אלו.

 

ומה באשר לתאי T?

 

מספר חיסונים הנבדקים בימים אלה מגרים תגובה של תאי T, בעוד שחיסונים אחרים הנמצאים בניסויים קדם-קליניים, אינם מייצרים תגובה דומה של תאי T. האם עובדה זו משפיעה על היעילות ועל העמידות של החיסון? עדיין אין אנו יודעים. וישנו עוד ממצא מוזר החוזר ועולה: עד 40% מהאנשים במספר מחקרים, מכילים תאי T המזהים את התאים המודבקים עם הנגיף SARS-CoV-2, כיוון שאותם אנשים נדבקו בעבר עם נגיפי קורונה אחרים אך דומים גנטית המתבטאים במחלה דמוית-שפעת. האם אנשים אלה היו מוגנים באופן חלקי? באופן כללי יותר, מדוע זיהומים עם נגיפים מסוימים, או חיסון עם מספר תרכיבים מייצרים תגובה חיסונית ארוכה, בעוד שהחסינות כנגד נגיפים אחרים היא קצרת מועד, באופן המאפשר הדבקה מחודשת, אלא אם כן ממשיכים ומחסנים כנגדם בזריקות דחף (הידועות כ-boosters).

 

נקודה מסתורית שנייה:

 

מדוע מספר אנשים מתאוששים מההדבקה, בעוד אחרים מתדרדרים למהלך פולמיננטי העלול להסתיים במותם. מחקר הולנדי פורץ-דרך הטיל את ה”אשמה” על גן אחד הידוע כ-TLR7 הממוקם על כרומוזום X. בשני זוגות אחים הולנדים שסבלו מצורה קשה במיוחד של קורונה, גן זה לקה במוטציות: באחד הזוגות הייתה מוטציה נקודתית של חומצת אמינו אחת, ובזוג האחר המוטציה אופיינה כשֶמֶט (deletion) של פיסת DNA שלימה (van der Made וחב’ ב-JAMA משנת 2020). TLR הוא אחד הקולטנים המעורבים בתגובה של מערכת החיסון הטבעית (innate) כנגד נגיפים.
כאשר תאים מהדם ההיקפי של אחים הולנדים אלה, אותגרו על ידי איתותים כימיים המשפעלים את TLR7, נפגעה בהם יצירת איטרפרון מסוג I. מחקר נוסף בפאריס, השיג תוצאות דומות (Hadjadj וחב’ ב-Science משנת 2020).
החוקרים התבססו על 50 אנשים מודבקים בנגיף COVID-19 ו-18 אנשים בקבוצת ביקורת בריאה. גם כאן נמצא שבחולים עם צורת המחלה הקשה ביותר, לא הייתה תגובה של אינטרפרון I, בה בשעה שהרמות בדם של ציטוקינים דלקתיים אחרים כגון אינטרפרון 6, ו-TNF-α, נמצאו מוגברות. קבוצת המחקר של Akiko Iwasaki באוניברסיטת Yale, בחנה גם כן במחקר הידוע כ-IMPACT קבוצה גדולה של מטופלים עם מחלת קורונה מתונה או קשה, והשוותה אותם לקבוצת אנשים בריאים (Lucas וחב’ ב-Nature משנת 2020). גם כאן נמצא קשר בין חומרת המחלה לדרגת הביטוי של ציטוקינים שונים. מחקר יותר עדכני שהתפרסם ב-Cell על ידי Schulte-Schrepping וחב’, מצא תפקוד לקוי של תאי מערכת החיסון הטבעית, בעיקר תאים מייאלואידים כגון נויטרופלים ומונוציטים, באלה עם מחלת קורונה קשה.

 

אפשרות אחת היא שאינטרפרונים type I המיוצרים על ידי תאי ריאה חיוניים לעמידות לנגיף. ברגע שמתפתחת הדבקה עם הנגיף, תאי המערכת הטבעית כגון מונוציטים, גורמים להופעת “סערה ציטוקינית” העלולה להחמיר את המצב הקליני.
התרחיש הזה מופיע כאשר ציטוקינים פועלים מעבר לדרוש ואינם מפסיקים להתריע על נוכחות הנגיף? במקרה כזה הדלקת אכן לא מסתיימת ונזק נגרם לאיברים. בסערת ציטוקינים יש עודף גדול של ציטוקינים שמזעיקים יותר ויותר תאים של מערכת החיסון, המגיעים לאיברים חיוניים ופוגעים גם בתאים הבריאים בהם.

 

הנקודה השלישית המסתורית שאנו עדיין מתלבטים בה: הנגיף המתעתע בנו כעת גורם להתבטאות דיפוזית-סיסטמית בגוף. חלק מהילדים שנדבקו ב-SARS-CoV-2 חווים מחלה אוטו-אימונית הדומה למחלת Kawasaki (Jones וחב’ ב-Pediatrics משנת 2020). בחלק מהמטופלים שנדבקו בנגיף אותרו במוח שינויי מבנה זעירים (Filatov וחב’ ב-Encephalopathy משנת
2020). נמצאו השפעות פתולוגיות בלב ובכלי הדם, ורבים מהמודבקים לקו במפגעים של קרישת דם (Al-Samkari וחב’ ב-Blood משנת 2020).
אין כלל ספק שהפנדמיה המשתוללת בעולם כולו ואינה מרפה, יצקה אנרגיה מחקרית כבירה באלפי מעבדות בעולם, אך היא גם הדגישה את החולשה המדעית להבין בטווח הקצר את הנגיף ושיגיונותיו. עד כה למדנו כה הרבה על הנגיף, אך מסתבר שנותר עוד הרבה יותר ללמוד עליו.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
1/11/2020

   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים