חיוניותו של ויטמין D אינה מוגבלת רק לבריאות העצם. חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הגילוי הפורמאלי של ויטמין D בשנת 1922, היה שיאו של מאמץ בן מאות שנים לטפל באחת ממחלות הילדים הוותיקות, מחלת הרככת (rickets), אותו מפגע מכאיב בעצמות הבולט אף לעין ברגליים מקושתות ובקשיי הליכה.

כבר בשנות ה-30 של המאה הקודמת, החלה העשרת מזון בוויטמין D, מה שהביא לפחות בארה"ב לירידה משמעותית במקרי הרככת. אך פיתרון יעיל של מחלת עצמות זו, היווה אך זרז לתחילתם של מחקרים רבים מספור על מנגנון הפעולה של ויטמין D, וכיום ניתן כבר להסיק בביטחון שוויטמין זה חשוב בהיבטים נרחבים של בריאותנו, ממניעת שברי עצמות, ועד למניעת סרטן הערמונית, מחלות כלי-דם ולב, בעיות עצב-שריר, ועד סוכרת.

ויטמין D הוא אחד מ-13 ויטמינים שהתגלו בשנות ה-20 שלך המאה הקודמת, בעידן הזהב של מחקרים מאותה תקופה על חסכים תזונתיים. אכן ויטמינים הוגדרו אז כחומרים אורגנים, החייבים להגיע מן המזון כיוון שגופנו אינו יוצר אותם. כבר אז הודגש שלמרות החיוניות העצומה של ויטמינים לחילוף החומרים בגוף, די בכמויות זעירות שלהם למלא את תפקידם הביולוגי.

למרות שמקובל לכלול את ויטמין D כאחד מ-4 הוויטמינים המסיסים בשומן (בנוסף לוויטמינים A, וכן E ו-K), ניתן לסייג שעל פי ההגדרה הוא כלל לא ויטמין. אמת, הוא חיוני לבריאות, ורק כמויות זעירות שלו נדרשות, אך הוא יוצא-דופן בכך שהוא כן מיוצר על ידי הגוף, ובכך שהוא נעדר מרוב סוגי המזון הטבעי פרט לדגים ולחלמון ביצים, וכן בכך שגם כאשר הוא מגיע מהמזון, הוא חייב להיות מותמר על ידי הגוף לצורה הפעילה שלו, ממנה יכול הגוף להפיק תועלת.

אך כיוון שהרגלי החיים בהוויה המודרנית משתנים ללא הרף, כך גם לגבי ויטמין D, אין אנו מסתפקים בכמות המיוצרת על ידי הגוף, ואנו נדרשים באופן הולך וגדל לתוצרי מזון מועשר בוויטמין זה, או אף לטבליות או כמוסות המכילות אותו. 

ויטמין D הוא למעשה שם כותרת המורכב ממספר חומרים: הצורה הטבעית מיוצרת בעור מהצורה הבסיסית של הוויטמין, הידועה כ-7-dehydrocholesterol.

קרני השמש, המכילים אנרגיה של קרינה אולטרה-סגולה מסוג B, ממירים את חומר היסוד האמור לוויטמין D₃ או Colecalciferol. לעומת זאת, רוב תוצרי המזון, ובהם סְטֶרלים (sterols) ממוצא צמחי הנחשפים לקרינה אולטרה-סגולה, יוצרים ויטמין זה בצורת D₂ שלו (Ergocalciferol).

כיוון שפעולת שני נגזרים אלה דומה, אנו כוללים אותם תחת השם הכולל ויטמין D, אך כאמור הפיכתם לחומרים פעילים בגוף דורשת מספר שלבים. השלב הראשון מתרחש בכבד, לשם מגיעים שתי צורות ויטמין D שנספג מהמזון או שנוצר בעור. בכבד מתרחשת ריאקצית הידרוקסילציה, בו ויטמין D רוכש שייר הידרוקסיל (OH) בעמדה 25 של המולקולה, והוא הופך ל-25(OH)D או 25-hydroxyvitamin D. זו למעשה צורת הוויטמין שאנו מודדים במעבדה כדי לבחון האם המטופל סובל מחסר ויטמין D. אך צורת ויטמין זו אינה סופית, והוא ממשיך לנדוד לכליות ושם מתבצעת ריאקציה נוספת של הידרוקסילציה, מה שהופך את החומר ל-1,25 dihydroxyvitamin D הידועה גם כ-calcitriol, שהיא הצורה הפעילה של הוויטמין.

ויטמין D ידוע בעיקר בגין חשיבותו לבריאות העצם בכך שהוא מגביר ספיגת סידן במעי. בחסר של ויטמין D, הגוף יכול לספוג רק 10 עד 15% מהסידן שבמזון, וברמה מספקת של הוויטמין, הגוף יספוג 30 עד 40% מהסידן.

 חסר ויטמין D בילדים גורם כאמור לרככת, וחסר שלו במבוגרים גורם למפגע עצמות הידוע כ-osteomalacia או מחלת פריכות העצם. אך בעוד שתי המחלות האחרונות הופכות ליותר ויותר נדירות במדינות המערב המפותחות, יש דווקא עלייה של אוסטאופורוזיס "מחלת העצם הדקה" המובילה לשברים בעצמות השלד ולעיוותים בעמוד השדרה.

כאמור התפקיד הפיסיולוגי העיקרי של ויטמין D הוא לשמור על רמות תקינות של סידן calcium)) ושל זרחן  phosphorus)) בדם. רמות נמוכות של ויטמין D מובילות כאמור לדלדול מאגרי הסידן בעצם, ולהגדלת הסיכון לשברים.

אם תפקידו של ויטמין זה היה מסתכם אך ורק בשמירה על בריאות העצם, זו הייתה משימה חשובה כשלעצמה. אך מצטברות ראיות לכך שתפקידיו נרחבים יותר. רקמות גוף רבות מכילות קולטנים לוויטמין D, המכוּנים VDR, כאשר הידועים ביותר הם הקולטנים במעי החיוניים לספיגת סידן. מתברר שיש גם קולטנים כאלה נמצאים ברקמות אחרות החל מבלוטת הערמונית וכלה בלב, אך גם בכלי הדם, בשרירים ובבלוטת הפרשה פנימית.

אך האם תמיד יש בגוף רמה מספקת של ויטמין D לרוות את כל הקולטנים האמורים? למעשה, חסר בוויטמין זה אמור להיות בלתי שכיח, בעיקר בעידנים קודמים כאשר יותר אנשים הפשילו שרוולים ועסקו בעבודות חקלאיות כשהם חשופים לשמש.

אך בעידן שלנו, כאשר העבודה נוטה לעבור מהחווה החקלאית אל תוככי משרדים ממוזגים, והחשיפה לשמש התמעטה, דברים השתנו. יתרה מכך, פיגמנטציה של העור יכולה להפחית יצירת ויטמין זה בתאי העור עד כדי 90%, ולכן אין ספק שאנשים כהי עור, ובמיוחד אוכלוסיות שחורות, נמצאים בסיכון עודף לחסר של ויטמין D.

חסר בוויטמין זה שכיח אף יותר באנשים עם בעיות מעיים, להם יש מגבלה בספיגת שומן מהמזון, או באלה עם מחלות כבד או כליות, בהם יש פחות פעילות אנזימטית האמורה לבצע הידרוקסילציה של הוויטמין. בנוסף, תרופות מסוימות עלולות להפחית את זמינות או פעילות הוויטמין, וכמובן גם באנשים בריאים בדרך כלל, הגיל המתקדם עושה את שלו בהפחתת רמת ויטמין D בגוף.

כאמור, חשיפה מוגבלת לאור השמש, היא הגורם החשוב ביותר ואוכלוסיות המתגוררות מעל קו רוחב 37 מעלות צפון או מתחת לקו רוחב 37 מעלות דרום, אינן מקבלות מהשמש מספיק אנרגיית אולטרה סגול מסוג B, פרט לפרקי זמן קצרים בקיץ כדי לייצר את כל מנת ויטמין D הנדרשת.

מגבלה זו קיימת גם לגבי אלה הסולדים מעור השמש, מחשש ללקות בסרטן העור, או מחשש "להזדקנות" עורם, וכן אלה המורחים עצמם במשחות לסינון קרני השמש ((sunscreens. למרות השוני בערכי סף לגבי הרמות הרצויות של ויטמין D, מקובל שערכי 25(OH)D מתחת ל-20 מיקרוגר` לליטר משקפים חסר בוויטמין, בעוד ערכים שבין 20 ו-30 מיקרוגר` לליטר, נחשבים ערכים גבוליים. על פי קריטריונים אלה נמצא חסר הוויטמין בכ-42% מהנשים השחורות בארה"ב בקבוצת הגיל שבין 19 ו-45 שנה, ב-41% מבין הלבנים הלא מאושפזים בגילים שבין 40 עד 83 שנה, וכן ב-57% מבין המאושפזים בבתי חולים. אך למרבה ההפתעה נמצא שחסר ויטמין D מופיע גם בשליש במין הצעירים הבריאים לכאורה, בין הגילים 18 עד 29 שנה.

הבה נדון במספר מפגעים שחסר ויטמין D עלול לגרום להם. ראשית כמובן בריאות העצם, ולמרות שוויטמין זה כה חיוני לשלד הגוף, עדיין יש מספר חילוקי דעות בנושא, בעיקר לגבי המינון של ויטמין D הניטל כתוספים משלימים. בחסר הוויטמין כפי שכבר נאמר, המעיים לא סופגים די סידן מהמזון.
אך כיוון שסידן כה חיוני לפעילות הלב, ולמערכת תפעול עצב-שריר, הגוף אינו מאפשר לרמות הסידן ליפול מתחת לרמות הנדרשות, והוא מפקח על כך בעזרת ההורמון הפארא-תירואידי, PTH, המופרש מיותרת בלוטת התריס, ותפקידו לגייס סידן מהעצמות בעת הצורך. כך נשמרת נאותה רמת הסידן בדם, מה שטוב לפעילות הלב, אך עלול להחליש את העצם.

רוב המחקרים אכן מראים שחסר ויטמין D מגביר את סכנת האוסטאופורוזיס, ושברי צוואר הירך או עצמות אחרות. אך יש אי הסכמה לגבי כמות הוויטמין שצריך לצרוך כתוסף למנוע מצבים כאלה.

מחקר השוואתי משנת 2005 שבחן 12 ניסויים קליניים, הגיע למסקנה שנטילת 700 עד 800 יחידות ויטמין (IU), מקטינה את הסיכון לשבר צוואר הירך ב-26% ומקטינה ב-23% שברים אחרים שאינם כוללים את עמוד השדרה. לעומת זאת, נטילת 400 יחידות ויטמין D מדי יום, היא לכאורה חסרת השפעה. אך הנה באים שני מחקרים עדכניים עוד יותר, שמצאו שאפילו נטילת 800 יחידות ויטמין ליום, אינה מביאה תועלת. המלצה של מחקרים אחרונים אלה היא בנטילת 1000 יחידות ויטמין ביום מעל גיל 50 שנה, אך זאת כמובן בתלות בכמות הסידן הנצרכת ביום, מה שבהחלט אינו מקל על ההחלטה הסופית על מינון הוויטמין.

מה באשר לקשר של ויטמין D לסרטן הערמונית? ויטמין D הוא בעל חשיבות בוויסות הִתְרבּות תאים. ניסויים מצביעים על כך שהוא עוזר למנוע קצב חלוקות בלתי מבוקר, המאפיין תאים סרטניים.

ויטמין D מפחית אספקת דם לתאים סרטניים על ידי מניעת יצירת כלי דם חדשים (תופעה הידועה כ-angiogenesis), הוא מגביר את תמותם של תאים סרטניים (תופעה הידועה כ-apoptosis), וחיוני להפחתת יכולת שליחת הגרורות הסרטניות (metastasis).

בדומה לרקמות גוף אחרות, בבלוטת הערמונית יש שפע של קולטנים לוויטמין D, הערמונית מכילה אף היא אנזימים ההופכים ויטמין D בלתי פעיל לצורת 1,25(OH)₂D הפעילה, וכן אנזימים אלה הרבה יותר פעילים בתאי הערמונית הבריאים מאשר בתאי ערמונית סרטניים.

מה הקשר בין ממצאים אחרונים אלה לבין בריאות הערמונית? ראשית, החשיבות של סידן בהתרחשות סרטן הערמונית: בשנת 1998 התפרסם מחקר המשך של אוניברסיטת הרווארד על 47,781 גברים העוסקים ברפואה, שמצא שצריכה גבוהה של סידן, אם ממקור של מזון עתיר-סידן או מנטילת תוספי-סידן, הגבירה את הסיכון לסרטן ערמונית מתקדם, כאשר סיכון זה גבר בעיקר באלה הנוטלים למעלה מ-2 גר` סידן ליום. מאז שהתפרסם מחקר זה, התפרסמו מחקרים נוספים שהזהירו מפני נטילת כמויות גדולות של סידן, אך תמכו בנטילת כמויות מתונות של סידן.

חוקרי הרווארד מעריכים שהבעיה אינה נעוצה בסידן עצמו, אלא במחסור היחסי של ויטמין D בצורתו הפעילה. כל זאת כיוון שרמות גבוהות מדי של סידן עלולות להפחית את יצירת הצורה הפעילה של וויטמין D. שנית, הקשר לאור השמש: סרטן הערמונית יותר שכיח בצפון אמריקה ובצפון אירופה מאשר באזורים שטופי-שמש בארצות אסיה, מרכז אמריקה, או אפריקה. בארה"ב מחלה זו שכיחה יותר בשחורים מאשר בלבנים.

אמנם כן, קרני השמש הם רק מדד יחיד המבדיל בין אוכלוסיות אתניות אלה מתוך שפע של הבדלים אחרים המציינים אותם, בעיקר גנטיים, ודיאטה, וסגנון החיים, שמשמעותם להתפתחות סרטן הערמונית מכרעת. אכן, מחקרים מוקדמים נכשלו ביכולתם להצביע על קשר ברור בין רמת ויטמין D בדם והתרחשות סרטן הערמונית. אך בשנת 2005, מעקב של 13 שנה אחרי 2,399 גברים, דיווח על כך שאלה מתוכם עם רמות גבוהות של 25(OH)D ו-1,25(OH)₂D, היו בעלי סיכון הנמוך ב-45% לפתח סרטן תוקפני של הערמונית, בהשוואה לאלה מתוכם עם רמות נמוכות של שתי צורות ויטמין זה. באותו הקשר נמצא, שמספר שינויים גנטיים בקולטן לוויטמין D, הביאו להגברת ההשפעה המגוננת של ויטמין זה.

השאלה בדבר ההגנה שמקנה ויטמין D בתחום סרטן הערמונית נמצאת כעת במוקד מחקרים רבים. נמשיך ונדון בוויטמין D במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע