חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

חידושים בהבנת ההתרחשות של דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) והטיפול בה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

חידושים בהבנת ההתרחשות של דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) והטיפול בה

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כפי שהוסבר בחלק א` של כתבה זו דלקת הפרקים השגרונתית (rheumatoid arthritis או RA) נובעת מתהליך דלקתי בנוזל המפרקי (synovium) הגורם בהמשך לכאבים, נוקשות ונפיחות במפרקים. נוזל הסינוביום ה”מודלק” יכול לפלוש ולפגום בסחוס המפרקי ובעצם, עד ליצירת שינויים אופייניים בצורת המפרק ובתפקודו עד לשלב של מגבלות תנועה ממשיות. בשנות ה-80 וה-90 הצביעו מחקרים של המחלה בחיות וכן בבני-אדם על תפקידם של ציטוקינים אחדים מחוללי-דלקת בהתפתחות המחלה. אותם ציטוקינים שהם חלבונים המופרשים מתאים כגון מקרופאגים ופיברובלסטים הממוקמים בממברנה של התחום הבין-מפרקי, הם בעיקרם,
TNF-α (tumor necrosis factor), IL-1 ו-IL-6, ושלישיית ציטוקינים זאת משרה שחרור של ציטוקינים נוספים המחוללים תהליך דלקתי כרוני. אכן, בגישה המודרנית לתכנון תרופות לטיפול ב-RA, משתמשים בתרופות המדכאות או מפריעות לפעולת מערכת החיסון, שתאיה מפרישים את אותם ציטוקינים שהוזכרו.

יֵיאמר שמגוון הטיפולים והתרופות להקלת התסמינים של RA רחב ביותר וראשיתו בטיפולים שמרניים בתחום המנוחה והתזונה. מנוחה לפרקי-זמן נאותים מקלה על המפרקים הנגועים, ויש אף המשתמשים במְקַבּעים להבטחת יציבות ומנוחת הפרק שיש בהם לעתים להפחית את הכאב, אך מאידך גיסא יש להקפיד על תנועה מבוקרת של אותם מפרקים למניעת התקשחות והגבלת תנועה במפרקים אלה. ההמלצה על דיאטה דלה בבשר אדום ועשירה בדגים ושמנים ממקור צמחי, אף היא עשויה להקל על הדלקת.

השימוש המקובל ביותר ב-RA הוא בתרופות נוגדות-דלקת שאינן סטרואידליות (NSAID) כדוגמת אספירין וכן איבּוּפּרוֹפֶן, המפחיתות את הנפיחות במפרקים הדלקתיים. אספירין נלקח בדרך כלל בצורת 2 טבליות של 325 מ”ג 4 פעמים ביום, המלווה לעתים בתרופות הסותרות את חומציות הקיבה, למניעת כיבי קיבה. תופעות הלוואי של תרופות מקבוצת ה-NSAID יחסית מתונות, אך לעתים שאינן נפוצות מדובר בלחץ-דם מוגבר, כאבי-ראש, בלבול, תופעות של בצקת, ואף תסמיני כליה.

צורות שונות של טיפולים תרופתיים ב-RA בתרופות בעלות קצב פעולה אטי, החלו כבר בשנות ה-20 בדמותם של מלחי או תרכובות זהב שניתנו במינונים נמוכים, על פני תקופה ממושכת, כאשר ההשפעות המיטיבות כאשר היו כאלה, היו בעיקר בהפחתת תהליכי העיוותים בעצם. כיום טיפול זה הופסק בשל תופעות לוואי מרובות כפגיעה בכבד, בעצבים, פריחות וגירויים בעור ואנמיה. בשנות ה-40 הוכנסה לשימוש התרופה sulphasalazine שהפכה מאז פופולארית בעיקר באירופה אף בשנות ה-90, כאשר מגדילים את המינון בהדרגה עד כי ניתן להבחין בשיפור תוך 3 חודשים. אך בדומה לתרופות עם משך פעולה אטי, סולפסאלאזין עלולה להפריע בפעילות הקיבה, להזיק לכבד, להפריע ליצירת תאי-דם ואף לגרום לפריחה בעור. בשנות ה-50 הוכנסו לשימוש תרופות נוגדות-מלריה כגון chloroquine ואף יותר הנגזרת hydroxychloroquine לטיפול ב-RA פחות קשה. לתרופות אחרונות אלה אמנם תופעות לוואי קלות כפריחה עורית, וכאבי שריר קלים, אך יש גם מטופלים בהם מתפתחות בעיות קבועות בעיניים המביאות להפסקת השימוש בהן. בשנות ה-50 הוחל גם השימוש בתרופות נוגדות-דלקת ממשפחת הגלוקו-קורטיקו סטרואידים, כגון פרדניסון, שהשפעתה ניכרת בהחלשת תהליכי דלקת כללים בגוף, ויעילותה בעיקר בטווח הקצר, אך יעילותה נוטה להיחלש עם הזמן. כיוון ש-RA היא מחלה בעלת מהלך כרוני רב-שנים עלול שימוש ממושך בפרדניסון לגרום לתופעות לוואי ארוכות טווח רבות כגון פגיעה בעור, לחץ-דם מוגבר, אוסטאופורוזיס ואף יצירת יְרוֹד (קטרקט) בעין. לכן יש העדפה לטפול מידי וקצר מועד כאשר מספר מפרקים מעורבים בתהליך דלקתי בו זמנית. בתחילת שנות ה-60 חשבו שהבשורה תהיה בדמות התרופה D-penicillamine, שמשפיע לטובה בדומה לתרכובות הזהב, אך גם כאן מתגלות תופעות לוואי כדיכויי ביצירה של תאי-דם, פגיעה בשרירים ואף בכליות, ופריחה עורית, וכן תסמונות דמויות מחלת הזאבת (Lupus).

כמעט 50 שנה מאז הוכנסה התרופה מתוטרקסאט לטיפול הדלקת מפרקים שגרונתית קשה יחסית, והיא עדיין נחשבת לתרופה העיקרית (gold standard therapy) בהיותה מדכאת את התגובות החיסוניות ואת התהליכים הדלקתיים הכרוכים ב-RA וכך ניתן להימנע מקורטיקוסטרואידים. את המתוטרקסאט נוטלים בדרך כלל אחת לשבוע, והשפעתו באה לביטוי כבר לאחר שבועות אחדים, אך יש להיות תחת פיקוח מאוד ערני שכן לתרופה זו עלולות להתלוות תופעות כפגיעה כבדית, דלקת ריאות, רגישות לזיהומים ואף דיכוי מח העצם, ויצירה מופחתת של תאי-דם. תרופות נוספות לדיכוי מערכת החיסון אזתיופרין וציקלוספורין A להן מספר יתרונות ויעילות מסוימת בשליטה על RA, אך גם כאן לא ניתן להימנע מתופעות נספחות לא רצויות כמו למשל סיכון מוגבר למחלה סרטנית משימוש באזתיופרין. כל התרופות שהוזכרו עד כה החל ממלחי הזהב שהוכנסו לשימוש בשנות ה-20 של המאה הקודמת הם למעשה חומרים המשנים את מהלך המחלה RA שמוגדרים כ- DMARD או Disease modifying anti-rheumatic drugs, שמנגנון השפעתם מאופין על ידי הפרעה או דיכוי של מערכת החיסון. שתי תרופות יחסית חדשות שהוכנסו בשנות ה-90 לטיפול ב-RA הן מינוציקלין שיתרונותיה מתונים, ויותר משמעותית התרופה Leflunomide, הדומה בהשפעתה לשתי התרופות המובילות עד כה סולפסאלאזין ומתוטרקסאט. יש הנותנים את ה-Leflunomide במשולב עם מתרוטרקסאט ומנגנון פעולתו של Leflunomide הוא בעיכוב אנזים החיוני לסינטיזה של פירימידין ממנו נוצרים בסיסים כמו תימין וציטוזין שהם אבני יסוד במבנה של חומצות הגרעין. נמצא שעיכוב אנזים זה משפיע על יצירת ציטוקינים, שיגור אותות להתרבות תאים ולנדידתם של תאים. אך כפי שכבר צוין למעלה, הבעייתיות של שימוש בתרופות ה-DMARD היא בתופעות הלוואי המשמעותיות שלהן.

הדור החדש של תרופות לטיפול ב-RA: בחלק א` של המאמר על המנגנון של מחלה זו, הודגש חלקם של הציטוקינים הקדם-דלקתיים, IL-6, IL-1 ו- TNF-αהמופרשים ממקרופאגים ופיברובלסטים בממברת הסינוביום, וקישורם אל קולטנים על ממברנות של תאים אחרים בנוזל הסינוֹביום המפרקי, בתהליך הפתוגני הגורם ל-RA. כיצד חוסמים את פעילות הציטוקינים הללו? ראשית, ניתן להשתמש בנוגדנים המנטרלים ציטוקינים אלה, או שמשתמשים בקולטנים מסיסים אליהם יקשרו הציטוקינים וימנע קישורם של האחרונים לקולטנים על פני התאים. כמו כן ניתן להשתמש במולקולות המונעות קישור הציטוקינים לקולטנים שלהם, דהינו מולקולות אנטגוניסטיות. גישה אחרת היא להשתמש בציטוקינים נוגדי-דלקת כגון IL-4, IL-10 ו-IL-13 שפעולתם מנוגדת לזו הציטוקינים משרי-הדלקת IL-1, IL-6 ו-TNF-α. החל משנת 2000 נעשה מאמץ מרוכז בכיוונים השונים שצוינו למעלה, אם כי נראה שעיקר בפעילות נסובה סביב תרופות המונעות קישורם של 2 הציטוקינים IL-1 ו-TNF-α לקולטנים שלהם על פני תאים. ואכן בשנת 2001 אושרה לשימוש התרופה anakinra, תוצרת ענק הביוטכנולוגיה Amgen, שמנגנון הפעולה שלה כאנטגוניסט הנקשר לקולטן של הציטוקין IL-1, והיא מראה יעילות הן כתרופה בודדה לטיפול ב-RA והן במשולב עם מתוטרקסאט. כן יוצרו בשנים האחרונות 3 תרופות המגיבות בדרכים שונות עם Infiximab, anercept וכן TNF-α וכעת אף הבשורה החדשה ביותר Adalimumab. את התנופה הגדולה ביותר להכרת TNF-α כציטוקין מכריע ב-RA הביא במחקריו Feldmann עם עכברים טרנסגניים, שהונדסו גנטית ליצירה מוגברת של TNF-α ואמנם עכברים אלה לקו בדלקת פרקים חריפה. בדומה נמצא שעל ידי עיכוב ציטוקין זה ניתן היה למנוע arthritis בעכברים. התרופה הראשונה שנוסתה ואושרה לטיפול בבני-אדם מבין החומרים הבולמים TNF-α היא Infiximab, שהוא למעשה נוגדן כּימֶרי ש-1/4 מהרכבו ממקור עכבר ו-3/4 הם למעשה נוגדן אדם. נציין במאמר מוסגר שבשנים האחרונות נוצרים יותר נוגדני כלאיים כאלה, שמשך פעולתם בגוף האדם ארוך יותר כיוון שדחייתם על ידי מערכת החיסון האנושית קטנה יותר; (כּימרי לקוח מהמושג היווני Chimera שהיא מפלצת בעלת פני אריה, גוף עז וזנב נחש). אכן נמצא בניסויים קליניים שתרופה זו יעילה בטווח הטיפולים הקצר והבינוני. ב-1998 אושר על ידי ה-FDA לטיפול קליני Etanercept, המכוון אף הוא לבלום את פעולת TNF-α בכך שהוא בנוי בחלקו מהקולטן המסיס TNFR2 אליו נקשר הציטוקין האחרון, ובכך נמנע חלקית קישורו של TNF-α לקולטניו על פני תאי המטרה שלו.

אך הבשורה האחרונה בתחום התרופות לטיפול ב-RA, היא התרופה Adalimumab, תוצרת חברת Abbott, המופצת גם תחת שם המותג Humira. תרופה זו אושרה לשימוש בשנת 2002, והחלה להיות משווקת בארה”ב בינואר 2003 ובאירופה במאי 2003, והיא נוגדן שכל-כולו ממקור אנושי, ואשר מכוון כנגד TNF-α. יתרונו של Adalimumab הוא גם במניעת קישור הציטוקין האחרון לקולטנים שלו, אלא גם ביכולתו להמיס תאים המייצרים TNF-α, ולמנוע התבטאותם של ציטוקינים אחרים היוצרים דלקת כמו IL-6, IL-8 ו-GM-CSF (המעודד יצירת גרנולוציטים ומקרופאגים), וכך נמנע הנזק לסחוס והעצם המפרקיים. תקופת מחצית החיים של הנוגדן adalimumab בגוף (10 עד 20 יום) ארוכה יחסית לנוגדנים התרופתיים הקודמים שהוזכרו, שכן מערכת החיסון האנושית אינה מזהה אותו כחלבון זר (שהרי כל כולו נוצר ממקור אדם) ואינה יוצרת נגדו נוגדנים לנטרלו.

הניסויים הקליניים שתוצאותיהם הביאו לאישור Adalimumab לשימוש מרשימים בהחלט: התרופה ניתנת בריכוז שבין 12.5 עד 80 מיליגרם בהזרקה עצמית תת-עורית פעמיים בחודש. בניסויים כאשר היא ניתנה לבדה או במשולב עם תרופות אחרות נגד RA, הושגו תוצאו של שיפור של 24 עד 65% במדדי המחלה, לעומת 3 עד 13% שיפור במתן אינבו (פלצבו). מבדקים רדיוגרפיים הראו באופן משמעותי פחות נזק מבני למפרק במטופלי Adalimumab, וקצב מואט משמעותי בהתפתחות התסמינים.

היתרון היחסי של נוגדנים לציטוקינים מעוררי-דלקת במחלת הפרקים השגרונתית הוא בכך שתופעות הלוואי הלא-רצויות פחותות בהם בהשוואה לתרופות הקונבנציונאליות ששמשו עשרות שנים בטיפול ב-RA. ואכן אנו רואים תנופה רבה בתעשיית התרופות ביצור נוגדנים ותרופות לניטרול ציטוקינים אלה. בעצם הימים האלה נערכים ניסויים קליניים להערכת יעילותן של תרופות חדשות לטיפול ב-RA: חברת Pfizer כבר בשלב III הסופי של הערכת התרופה CDP-870, שהיא למעשה הרחבה ושכלול של נוגדן ממקור אדם כנגד TNF-α, בדומה ל-Adalimumab, בשיפור קל: מחברים לנוגדן האמור “זנב” של פולימר הידוע כ-PEG המגביר את יעילות הנוגדן. חברת Roche השוויצרית בוחנת כעת את יעילותו הריפויית של נוגדן המגיב עם הקולטן של הציטוקין IL-6 שהוא גורם נוסף לדלקת, ושם תרופה זו MRA; ועוד נזכיר את התרופה תוצרת Novartis ענק התרופות מבאזל, העוסק כעת בהערכה קלינית של תכשיר המכונהIL-1 trap, שהוא למעשה חלבון הזהה לקולטן של הציטוקין IL-1, ותפקידו “ללכוד” את הציטוקין הזה ולמנוע את פעולתו משרת הדלקת בדלקת הפרקים השגרונתית.

הבאנו כאן אך חלק משלל התרופות והגישות הטיפוליות העכשוויות המתוכננות לטיפול בסובלים מ-RA. מחלה כרונית זו מכאיבה, מייסרת ופוגעת באיכות החיים של רבים, ואלה ראויים לבשורה של ממש לשיפור מצבם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים