חוסמי בתא: על התרופות המפחיתות לחץ דם וגם את קצב הלב.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הרופא והפארמקולוג הסקוטי James Black זכה בשנת 1988 בפרס נובל לרפואה על שני פיתוחים תרופתיים משמעותיים: חוסם הבתא הראשון, Propranolol, אותו פיתח כבר בשנת 1958, ו-cimetidine לטיפול בכיבי קיבה.

אך אין ספק ששמו של Black ייזכר בעיקר על תרומתו המקורית והייחודית לפיתוח של חוסם הבתא האדרנרגי הראשון, כאשר חומר זה והתרופות הנגזרות ממנו שפותחו בהמשך דוגמת bisoprolol ו-atenolol, שהן בעלות תפקיד כפול הן בהפחתת קצב הלב, וכמובן בהפחתת לחץ הדם. מעבר לתפקידים אלה משמשות היום תרופות אלה לטיפול בבעיות רפואיות מגוונות החל בהפרעות קצב לב, ואף לטיפול בהתקפי חרדה, מיגרנה וגלאוקומה. 

כאשר יצא לשוק פרופרנולול בתחילת שנות ה-60 הוא הביא למהפכה של ממש בטיפול בתעוקת החזה (אנגינה פקטוריס).

ב-50 השנה שחלפו מאז הפכו תרופות הבת של פרופרנולול לכלי משמעותי להגנה על הלב בעיקר בתחום ההגנה מפני אי-ספיקה, מצויים כיום 16 תכשירים חוסמי בתא בשלושת הקטגוריות (לא-בררניים, קרדיו-סלקטיבים ותרופות הדור השלישי) שיפורטו לעיל, והם בני בית של עשרות מיליוני מטופלים בעולם.

כיצד פועלים חוסמי בתא ?

על פני שטח הפנים של תאי רקמות שונות בגוף שהן חלק מהלב, הכליות, הריאות, הוורידים והעורקים, מצויים קולטני בתא אדרנרגיים והם מתחלקים לשלושה סוגים:

1. קולטני β1 הנמצאים כמעט באופן בלעדי בתאי הלב, ובתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליות, שהם תאי שריר חלק  בדפנות העורקיקים המובילים דם לגלומרולוס, המסנתזים ומפרישים את האנזים renin, כאשר אדרנלין או נור-אדרנלין נקשרים לקולטני β1 על פניהם.

2. קולטני β2 נמצאים בעיקר בריאות, ברחם ובדפנות כלי הדם, אם כי גם תאי הלב גם כן מכילים אותם.

3. קולטני β3 הנמצאים על פני תאי שומן. כאשר קולטני בתא קושרים הורמון בעל זיקה גבוהה אליהם כמו אדרנלין (אפינפרין), נוצר תהליך כרונוטרופי חיובי בתאי הלב, או בתאי רקמות אחרות המכילות קולטנים אלה, ומשתחרר רנין לדם, שמגביר בין השאר את קצב הלב וגם את לחץ הדם. מכאן, שהשפעת חוסמי בתא היא בקישור לקולטנים אלה ובמניעת הקישור של אדרנלין לקולטנים, וכך במזעור השפעת אדרנלין על קצב הלב, כמו גם על דרכי הנשימה, ועל השרירים בדופן העורקים. פעולה זו של חוסמי בתא מפחיתה לכן את לחץ הדם ואת קצב הלב, כמו גם את עוצמת התכווצות הלב וממילא מביאה לירידה בתפוקתו.

כאמור הקולטנים האדרנרגיים קרויים כך כיוון שאליהם נקשר אדרנלין, הורמון המופרש מהליבה (מדולה) של בלוטת יותר הכליה הקרויה לכן גם אדרנל.

אדרנלין זוכה לזכות ראשונים בהיותו ההורמון הראשון שהתגלה עוד בשנת 1901, והוא משמש גם כמוליך עצבי מעורר במערכת העצבים באותם קולטנים אליהם נקשר נור-אדרנלין, שאדרנלין הוא למעשה נגזרת כימית שלו.

אדרנלין הוא בהחלט הורמון מרכזי בפיזיולוגיה של הגוף והוא מתקשר דווקא לתופעות של עקה ומצבי לחץ בהיותו משפיע על זרימת הדם בהיותו מכווץ כלי דם, על השרירים, ומעלה את רמת גלוקוזה בדם. השפעתו מגבירה את פעולת הלב, את קצב ועומק הנשימה, את חילוף החומרים, ואת כוח ההתכווצות של השרירים.

הורמון זה מרחיב אישוני העיניים, גורם לסמירת שיער, אך בה בשעה גורם להרפיה בדרכי האוויר, להפחתת זרימת דם למעי ואל שלפוחית השתן. בעבר סברו שעצבים סימפתטיים משחררים אדרנלין, ולכן הם נקראו עצבים אדרנרגיים, אם כי למעשה החומר המשתחרר הוא נוראדרנלין.

השימוש התרופתי בחוסמי בתא רלוונטי מסיבות רבות הכוללות תעוקת חזה, תקופת החלמה והתאוששות מהתקף לב, באלה עם ספיקת לב בעייתית, במצבי הפרעת קצב כמו פרפור פרוזדורים או דופק מוחש, ביתר לחץ-דם, בקרדיומיופתיה היפרטרופית (HCM) שייחודה בהתעבות ניכרת של שריר הלב, במקרים של רעד אסנציאלי (essential tremor) שעלול להופיע כבר בגיל צעיר בגפיים בסנטר ובלסת ואינו קשור לתופעות נוירולוגיות אחרות, במקרי גלאוקומה, מיגרנה ועוד.

אך גם תרופות עוברות תמורות במרוצת השנים, ולעתים סר חינן והם מפנות מקומן לתרופות חדישות יותר ויעילות יותר. כך גם חוסמי בתא שעמדו פעם במרכז הטיפול התרופתי ביתר לחץ דם, ובעידן תרופות דיורטיקה כתיאזידים או מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE), פחת השימוש בחוסמי בתא.

במחצית המאה שחלפה מאז פרופרנולול עלה על המדפים, משפחת חוסמי בתא התרחבה מאוד, וקל להבדיל חוסם בתא מתרופה אחרת בעיקר על פי שמו הגנרי, שתמיד מסתיים ב-"lol": היום קימות למעשה 16 תרופות במשפחה זו, כולן מאושרות לשימוש בארה"ב, והן מתחלקות לשלוש קטגוריות:

חוסמי בתא בלתי-בררניים (non-selective): תכשירים אלה הם גם הוותיקים יותר דוגמת פרופרנולול (ובנוסף nadolol, pindolol, penbutolol ו-sotalol), והם יכולים להיקשר לקולטנים מסוג β1 ו-β2, ובאלה צריכים מעשנים או אלה הסובלים מאסתמה או ממחלות ריאה אחרות להשתמש בזהירות, אם בכלל.

cardioselective– קושרי קולטן β1 בלבד בתאי לב, וכיוון שאינם משפיעים על קולטני β2

בדופן כלי דם ובריאות, חוסמי בתא קרדיו-סלקטיבים הם בטיחותיים יותר לשימוש לאלה עם מחלות ריאה. בקבוצה זו נכללות התרופות timolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol succinate ו-metoprolol tartarate (המוכר כ-lopressor).

חוסמי בתא מהדור השלישי-מספר חוסמי בתא לא רק נקשרים לקולטני בתא, ולדוגמה lebatolol  חוסם קולטני אלפא גם כן, ועל ידי כך הוא מסייע בהרפיית כלי-דם; nebivolol (המוכר כ-Bystolic) מביא לגירוי השכבה הפנימית של דופן כלי הדם-שכבת האנדותליום וזו מפרישה כתוצאה מכך חד תחמוצת החנקן (NO) המולקולה המרחיבה כלי דם; carvedilol (המוכר גם כ-Coreg) יודע לבצע את שתי הפעולות האחרונות.

נסקור בקצרה פעילויות שונות של חוסמי בתא לפתרון מפגעי בריאות אחדים:

 א. בתחום יתר לחץ-דם בזמנו נחשבו חוסמי בתא לתרופות הקו הראשון, אם כי לא ברור לחלוטין המנגנון שבעזרתו מפחיתים אלה את לחץ הדם, אם כי אין ספק שבעצם האטת הדופק והפחתת תפוקת הלב, יש לתרום להורדת לחץ הדם.

אך בעשור האחרון נחשבות תרופות דוגמת ramipril או captopril ממשפחת מעבכי ACE יעילות יותר בהפחתת לחץ דם בשל פעולתם להרחבת כלי-דם.

א. אמנם כן, במרוצת שני העשורים האחרונים, התגבש מידע שמדגיש את יתרונן של תרופות אחרות בהפחתת לחץ-דם, מה גם שחוסמי בתא מגבירים את העמידות לאינסולין, ומגבירים בכך את הסיכון להתפתחות סוכרת type 2. כתוצאה מנתונים אלה הוחלט בבריטניה להסיר את חוסמי בתא מרשימת התרופות בהן מתחילים טיפול ביתר לחץ-דם, אם כי ארגוני בריאות אירופיים אחרים לא נקטו בצעד כזה.

מקובל שחוסמי בתא אינם מומלצים כטיפול קו ראשון בחולים בגיל מתקדם, אך מומלצים לטיפול בהורדת לחץ-דם בחולים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית. גם לחולים עם יתר לחץ-דם הסובלים כמו כן ממיגרנה, מיתר פעילות של בלוטת התריס, מפרפור פרוזדורים מהיר ומרעד אסנציאלי מומלץ טיפול עם חוסמי בתא. אין להשתמש בחוסמי בתא כטיפול בחולי אסתמה או COPD, אם כי ניתן להשתמש בתרופות אלה באופן מבוקר בחולי סוכרת ודיסליפידמיה, או באלה עם מחלת כלי-דם היקפית או אם מחלות מערכת העצבים המרכזית. 

ב. בתחום תעוקת החזה- נטילת חוסמי בתא מפחיתה את פעולת הלב בעת מאמץ גופני, לכן יש בה להפחית את כאבי תעוקת החזה הנובעים מכאב בשריר הלב המורגש על ידי לחץ בחזה. יש ראיות מחקריות רבות לכך שמטופלים שעברו התקף לב ונטלו תרופות חוסמות בתא, נהנו מתוחלת חיים ארוכה יותר.

 ג. בתחום אי-ספיקת לב (או אי-ספיקת החדר השמאלי)-בעבר היו שסברו שחוסמי בתא עלולים להחמיר מצב של אי-ספיקת לב. אך מחקרים מסוף שנות ה-90 העלו שחוסמי בתא הם דווקא בעלי השפעה חיובית על תסמיני אי הספיקה ומשפרים את הפרוגנוזה של מפגע זה. אחד המחקרים המצוטטים מאותה סדרה הדגים שבמעקב של 13 חודשים מתחילת הטיפול בחוסמי בתא, פחת הסיכון המוחלט לפטירה מאי-ספיקה ב-4.5%, וכן פחת משמעותית מספר הביקורים בבתי חולים.

ד. בתחום פרפור הפרוזדורים- פעולת חוסמי-בתא בהפחתה של השפעת אדרנלין על קצב הלב, יכולה להשפיע באופן חיובי בטיפול בפרפור פרוזדורים מתמשך. לכן יש נטייה לתת חוסמי בתא כטיפול קו ראשון למטופלים עם קצב-לב בלתי נשלט, המאובחנים עם פרפור פרוזדורים. בדרך כלל, מתחילים בטיפול במינון נמוך, המוגבר בהדרגה, כדי להימנע מתופעות לוואי.

 תופעות לוואי: כיוון שאדרנלין הוא הורמון שפעילותו הביולוגית כה משמעותית, וכיון שקולטני בתא מופיעים על פני תאים במספר גדול יחסית של רקמות שונות, יש לחוסמי בתא באופן פוטנציאלי תופעות לוואי לא רצויות ברחבי הגוף. חוסמי בתא נמצאים בשימוש כ-50 שנה, תקופה ארוכה דייה כדי לתת לרופאים שהות מספקת לתהות על קנקנם, בעיקר בהקשר של תופעות לוואי. רוב צרכני חוסמי בתא חוו לפחות תופעת לוואי אחת של התרופה, וגם אם אלו בדרך כלל נסבלות, לפחות אחד מכול חמישה צורכי תרופות אלה יעבור בשלב זה או אחר לחוסם בתא חלופי, או לתרופה מסוג אחר כתוצאה מאותן תופעות לוואי. 

מהן תופעות הלוואי המקובלות כתוצאה משימוש בחוסמי בתא?

א. עייפות וישנוניות: אחד מכל 10 מטופלים צפוי להתלונן על תחושות של עייפות וישנוניות.

ב. קוצר או קשיי נשימה הואיל ולחוסמי בתא יש השפעה על דרכי הנשימה בריאות, הם  עלולים לגרום לקוצר–נשימה אצל חולים הנוטים לכך. כתוצאה מבעיה זו, נמנעים בדרך כלל מטיפול בחוסמי בתא בחולי אסתמה. יחד עם זאת חולים רבים הסובלים מברונכיט כרוני יכולים להשתמש בחוסמי בתא בהצלחה.

 ג. כתוצאה מהשפעתם על לחץ הדם, חולים מסוימים הנוטלים חוסמי בתא עלולים לחוש סחרחורות או טשטוש. יש המתלוננים על נדודי שינה, כאבי ראש, תופעות גסטרו-אנטרליות כמו עצירות או לחילופין שלשולים  וכן בחילה, צרבת בקיבה ואף הקאות. תופעות אחרות של תלונות מתועדות הן נטייה לדיכאון קל, הפחתת הליבידו או אף אין-אונות. לעתים יש תלונות של עלייה במשקל.

 ד. תסמונת ריינו (Raynaud) מוכרת אף היא לעתים בצריכת חוסמי בתא, דהינו תחושת קור באצבעות ברגלים ובידיים, כאשר באנשים פגיעים במיוחד, תסמונת זו עלולה לגרום להפרעות בזרימת הדם אל האצבעות ברגליים ובידיים שגורמות להן  להלבין ולכאוב. תסמונת זו מהווה התווייה להפסקת השימוש בחוסמי בתא.

ה. השפעות לא רצויות אחרות של חוסמי בתא הן bronchospasms והחמרת התקפי אסתמה, החמרה בעמידות לאינסולין וגם החשש ממיסוך תרחישים של היפוגליקמיה, תופעות עוריות כגון פריחה, העלאת רמת טריגליצרידים ולעומת זאת הפחתת רמת כולסטרול-HDL ("הטוב"), החמרת אי-ספיקת לב בצריכת חוסמי בתא במינון גבוה במטופלים עם הפרעה סיסטולית, החמרה של אי-ספיקה עורקית היקפית. במטופלים עם אי-ספיקת כליות עלולה להיגרם היפרקלמיה בצריכת חוסמי בתא, לכן באחרונים יומלץ על הפחתת מינון atenolol.

כתוצאה מהשפעותיהם הרבות של חוסמי בתא על הלב, נעשה בהם שימוש לעיתים קרובות ע"י אנשים הסובלים ממגוון מחלות לב. אולם לאלה עלולות להיות תופעות לוואי אפשריות, אך אין להפסיק את השימוש בהם באופן פתאומי ללא התייעצות עם רופא. לרוב כאשר נעשה שימוש בחוסם בתא במינון גבוה, נהוג להפחית את המינון בטרם יוחלט על הפסקת השימוש בחוסם בתא, וגם הפסקה בשימוש תהיה הדרגתית בדרך כלל במעבר לחוסם בתא חלופי.

הערכת יעילותם של חוסמי בתא על ידי גופים מקצועיים בדרך כלל לוקחת בחשבון מדדים של היעילות התרופתית, הבטיחותיות אך גם את העלות הכלכלית של צריכת תרופות אלה. הערכה זו שנערכה לאחרונה באוניברסיטת Oregon מצאה ראיות משכנעות לכך שנטילת חוסם בתא לאחר אירוע של התקף לב, מקטינה את הסיכוי של אירוע התקף-לב חוזר וכן מקטינה את הסיכון לתמותה מסיבה לבבית.

שימוש בחוסמי בתא מגדיל את הסיכוי לתוחלת חיים ארוכה יותר ולחיים בעלי איכות רפואית טובה יותר באלה עם אי-ספיקת לב. מבחינה בטיחותית בדרך כלל חוסמי בתא נחשבים בטיחותיים, וגם אם תופעות הלוואי עלולות להטריד אין בהם לסכן את המטופל. 

רופאים נהגו משך שנים למנוע שימוש בחוסמי בתא ממטופלים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) בשל החשש שהתרופות הללו יחמירו את התסמינים. אך מסתבר ממחקר שהתפרסם במאי 2010 ב-Archives of Internal Medicine, ששימוש מושכל בחוסמי בתא אף הפחית את מצבי המשבר במהלך הכרוני של מפגע נשימתי זה, ושיפר את ההישרדות של המטופלים. מבחינת העלויות, חוסמי בתא נחשבים בין התכשירים הגנריים היותר זולים.

באיזה תדירות יש לקחת את גלולת חוסם בתא?

כמובן שהדבר תלוי בסוג התרופה, שכן יש חוסמי בתא בצורה של שחרור אטי שנוטלים אחת ליום, בעוד שאת האחרים יש לקחת בבוקר ובערב.

להתחיל לצרוך חוסם בתא אינו דומה כלל להתחיל לצרוך אספירין או תרופות רבות אחרות, הנלקחים במינון קבוע מתחילת השימוש בתרופה ולאורך כל הדרך.

חשוב להתחיל ליטול חוסם בתא במינון נמוך, ולהעלות את המינון בהדרגה. צריכת תרופות אלה במינון גבוה כבר מההתחלה, עלולה לגרום להפחתת קצב הלב, ואף להפחתת לחץ הדם באופן מוגזם ומסוכן. וכמו שצריך להיות זהיר בתחילת צריכת חוסמי בתא, כך גם יש לנקוט בזהירות כשרוצים להפסיק שימוש בתרופות אלה.

הפסקת בשימוש בחוסמי בתא באופן פתאומי, עלולה לגרום לתסמינים חוזרים של תעוקת חזה, ואף עלולה לגרום לעתים מאוד נדירות להתקף לב, לשבץ מוחי, או לקצב לב בלתי סדיר. לכן יש לנקוט בהפחתה מתונה והדרגתית במינון התרופה עד להפסקת השימוש בה.