חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

זיהומים פטרייתיים: תפקיד הקולטן dectin-1 בהכרת ונטרול הפטריות היורדות לחיינו?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

 פרופ’ בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


השמות שלהן תמיד מסובכים להגייה בדומה לקושי להירפא מהזיהומים להם הן גורמות. המשותף להיסטופלסמה קַפּסוּלָטוּם, קוקסידיואידס אימיטיס, בלסטומיצס דרמטיטידיס, ספורוטריקס שֶנקי, טינֵאַה וֶרסיקולור וקנדידה אַלבּיקַנס, הוא שכל אלה פטריות הפוגעות בריאות, בכבד, בעור, בפה, בנרתיק, ברשתית העין, ובעוד רקמות חיצוניות ופנימיות.


זיהומים אלה חלקם מסוכנים ממש, וחלקם מטרידים מבחינה אסטטית, ובכל מקרה רובם קשים לעתים לטיפול, באופן שהוא נמשך בדרך כלל זמן רב.


הסביבה בה אנו חיים שוקקת פטריות וברובן אנו אף עושים שימוש טוב: שמרים מתפיחים את הבצק ויש כאלה המתסיסים את היין והבירה, ולרוב נבגי פטריות מרחפים באוויר, נוחתים על העור או נשאפים לתוך הריאות. חלקם יושבים דרך קבע בפינו, או לאורך מערכת העיכול, ורובם מתוך הרמוניה מלאה.


אך לעתים שיווי משקל זה מופר, אם כאשר מערכת החיסון נחלשת כמו בחולי איידס או בחולי סרטן המטופלים בכימותרפיה, בהם יתפתחו זיהומי פטריות קשים ועיקשים.


 


כבר היפוקראטס תיאר כתמים לבנים או כיבים בהירים (אַפטוֹת) הנגרמים מפטריות, אך רק בשנות ה-40 של המאה ה-19, המיקולוגיה הפכה לתחום לגיטימי של הרפואה הדרמטולוגית בעיקר, כאשר הוכרו המפגעים העלולים להיגרם על ידי פטריות המועברות בהדבקה.


רק ב-1923 הגדיר Berkhout את הפטרייה קנדידה אלביקנס, אך למרות שמאות אלפי זני פטריות נמצאים בעולם, רק כ-50 זנים יצרו יחסי טפיל-פונדקאי עם האדם, וחיות איתו בסימביוזה בתוך או על גופו.


פטריות אלו, החיות עם האדם בסימביוזה, הינן אוֹפּוֹרטוּניסטיות: בדרך כלל הן אינן מזיקות לבריאות, אולם כשהמערכת החיסונית של האדם נפגעת או נחלשת מסיבה כלשהי ,למשל עקב נטילת אנטיביוטיקה ופגיעה בחיידקים  ה”טובים” המאזנים את כמות הפטריות, עלולות הפטריות להתרבות יתר על המידה ולפגוע במקומות שונים בגוף. הפטרייה קנדידה אלביקנס, לדוגמה, משגשגת בעיקר לאחר נטילת אנטיביוטיקה.


 


אך פרט למקרים של טיפולים אנטיביוטיים, או כימותרפיים, או סיבות אחרות להיחלשות מערכת החיסון, נראה שיש גורמים גנטיים הן בפטריה הפתוגנית והן באדם הפונדקאי, שהם המפתח להבנת היותם של חלק מהאנשים עמידים בפני זיהומים ומחלות פטרייתיות, לעומת אלה הרגישים ולוקים בהם באופן כרוני. למרות התפוצה הגדולה של זיהומים פטרייתיים, מעט היה ידוע עד כה על הנטייה האישית של אדם זה או אחר למטרד זה, והאם יש מאפיינים גנטיים לנטייה זו.


 


ישנן שלוש קטגוריות של פטריות הבוחרות באדם כפונדקאי:


א. חוטיות (פילמנטיות) כגון אספרגילוס, מוּקוֹר ממשפחת העובשים השחורים שהיא פטריה אגרסיבית ההורסת את הסינוסים של האף והעין ואף חודרת למוח, וטריכופיטון- פטריה שתוקפת את העור, הציפורנייםוהשיער, בו היא גורמת לגזזת.


 


ב. פטריות דימוֹרפיוֹת (שמתקיימות בטבע כעובש ומשנות צורה בגוף האדם) כגון היסטופלזמה המאופיינת על ידי מוקדים שעברו קלציפיקציה בריאוֹת (כמו בשחפת), ובלסטומיצֶס הגורם לבלסטומיקוזיס שהיא מחלת זיהום ריאות העלולה להגיע לאזורי גוף אחרים כמו לבלוטת הערמונית ולעור. לסוג פטריות זה שייכת גם הפטרייה קוקסידיואידס אימיטיס הגורמת לקדחת העמקים או קדחת סן יואקין, הפוגעת בדרך כלל בריאות, אך גם היא יכולה להתפשט לאזורי גוף אחרים כגון למפרקים, לעצמות, לכבד ולטחול, לעיניים, ויכולה לגרום לקשרירים על העור. במקרים חריפים תגיע גם למוח ולקרומי המוח ואז היא עלולה להיות קטלנית.


דוגמה נוספת בקטגוריה זו היא הפטרייה ספורוטריקס שנקי הפוגעת בדרך כלל בעור ובקשרי לימפה סמוכים, אך גם הריאות ורקמות אחרות עלולות להיפגע.


 


ג. שמרים כגון קנדידה שלמרות היותה שמר, בגוף יכולה ליצור גם קורים. זה אורגניזם שיכול להופיע בכל המערכות. במע’ הנשימה הוא נמצא בעיקר בחלל הפה והלוע ויכול לעבור לאזורים אחרים (ושט). לגבי הריאה זה ידוע שהוא יכול לגרום לזיהום בריאה אבל זה לא מאוד שכיח אפילו באוכלוסיית הסיכון.


שמר אחר עם קפסולה הוא קריפטוקוקוזיס החודר דרך מערכת הנשימה אם כי הביטוי לרוב הוא במע’ העצבים. במע’ הנשימה התחתונה הזיהום יכול להיות א-סימפטומטי או דלקת ריאה קשה עם שיעול, חום, הזעה, כאב בחזה וירידה במשקל. בצילום רנטגן רואים מוקד או כמה מוקדים מוגדרים ולא פיזור בריאה עם תסנינים על כל הריאה.


 


 דוגמה נוספת לשמר התוקף אותנו היא זו של טריכוספורון. אם ההידבקות לא מתרחשת כתוצאה מאי הקפדה בטיפול רפואי או בבתי חולים (מה שנהוג לכנות גורם יַאטרוֹגֶני), היא מתרחשת כמעט באופן בלעדי באנשים עם מחלה גרנולמטית כרונית (CGD), בהם תאים של מערכת החיסון כגון פאגוציטים אינם מצליחים ליצור סופראוקסידים או תרכבות מחמצנות ביֶתֶר, המסייעות לאותם תאים משמידי פתוגנים פולשים לבצע את תפקידם. במקרים כאלה של CGD יש מתקפה על הגוף בעיקר של אספרגילוס פומיגאטוס וכן של קנדידה.


 


אם אמנם במחלות בהן יש כשל של מערכת החיסון כגון איידס, מחלות גרנולומטיות, או אפילו לאחר טיפול ממושך בכימותרפיה הפוגעת בתאי החיסון, יש חשיפה מוגברת ומובהקת למחלות פטרת שונות, חשוב להבין כיצד מזהים תאי החיסון את הפטריות ומהו המנגנון המביא להשמדת תאי הפטריות באופן סדיר.


לפני למעלה מ-50 שנה, היה זה  Barujh Benacerraf החוקר חתן פרס נובל מבוסטון שהציע שמבנה סוכרי פולימרי בלתי מסיס הידוע כ-zymosan, המורכב מיחידות גלוקוזה הקשורים ביניהם בקשר גליקוזידי β-1,3, הנמצא בריכוז גבוה בדופן שמרים ופטריות, ויכול להשרות במקרופאגים יצירת ציטוקינים טרום-דלקתיים, כחלק מהפעולה החיסונית של תאים אלה. כמו כן מכיל zymosan פולימר סוכרי נוסף, הידוע כ-mannan המורכב היחידות חוזרות של הסוכר mannose המחוברים ביניהם בקשר β-1,4.  


 


כבר באותן שנים מוקדמות של מחצית המאה הקודמת, היה ידוע שעל פני מקרופאגים ישנם שני קולטנים, הקובעים את יכולתם של תאים בולענים אלה להגיב למגע עם תאי שמר או פטרייה. מדובר היה  ב-MR או mannose receptor, הנקשר או הקושר את הפולימר  mannan שבדופן השמר או הפטרייה, וכן ב-CR3 או complement receptor 3 המזהה את הפולימר הביתא גלוקאני.


בשנת 2001 עשה החוקר הבריטי Gordon Brown את התגלית החשובה על ידי שימוש במעכבים סוכריים שונים, והראה שהקולטן של ה-β-glucan, אך לא ה-MR המזהה את פולימר ה-mannan, הוא הקולטן המשמעותי על פני המקרופאג בזיהוי השמר או הפטרייה. אך Brown לא הסתפק בכך: הייתה לו תחושת בטן, השמורה למדענים מבריקים, שאמנם לא שללה את האפשרות שקולטן MR על פני המקרופאגים קשור להכרה ולזיהוי של השמרים או הפטריות, אך הוא לא חש שלם עם מה שהשתמע מכך, שקולטן ה-CR3, אחראי לפונקציה זו.


 


להמשך מחקרו בנושא, הוא השתמש בעכברי knock out של הזן הפופולארי C57Bl6, שהִשרוּ בהם בשיטות הנדסה גנטית מוטציה שגרמה העכברים אלה לאובדן החלבון CD11, המהווה יחד עם החלבון CD18 את הקולטן הממברנאלי CR3, ובכך קיבל למעשה עכברים עם מקרופגים נטולי הפונקציה של CR3, ואף על פי כן, עכברים מוטנטיים אלה לא איבדו את יכולת ההכרה של השמרים, דהיינו הקולטן CR3 לא היה רלבנטי בהכרת המקרופאגים את המבנה הביתא גלוקאני על פני השמר או הפטרייה.


לעומת זאת, זיהה Brown קולטן חדש שלא היה ידוע עד אז, המזהה באופן ספציפי את ה-β-glucan, והקולטן זכה לשם Dectin-1, או dentritic cell associated lectin-1. תאים דנטריטים הם תאים השייכים למערכת החיסון, אשר תפקידם העיקרי הוא בליעה של אנטיגנים שמקורם בפתוגנים,והצגתם של האנטיגנים האלה ללימפוציטים, ובייחוד לתאי T. לקטין, הוא חלבון המזהה ונקשר לתרכובת סוכרית.


 


אם כן, דקטין-1 הוא קולטן בעל תכונות של לקטין מעצם יכולתו לקשור סוכרים, והוא משתרבב החוצה מן הממברנה , כאשר חלק הקולטן השקוע בציטופלסמה של התא, והידוע כ-ITAM או immunoreceptor tyrosine-based activation motif, כלומר חלק ממבנה המכיל חומצת אמינו טירוזין הנוטה על ידי הזרחון (פוספורילציה) שלו להעביר איתותים לתוך התא לשפעול תהליכים תאיים מורכבים.

אכן, דקטין-1 הוא קולטן ספציפי לביתא גלוקאנים. בעכברים, דקטין-1 מבוטא על פני מקרופאגים, מונוציטים, נויטרופילים ותאים דנטריטים. הוא המבנה המשמעותי ביותר על פני מקרופאגים להכרת פטריות. אחרי שהמקרופאגים מזהים את הפטרייה, הקולטן דקטין-1 משתף פעולה עם קולטן אחר הידוע כ-TLR2 או Toll-like receptor 2, במתן איתות ליצירה של TNFα כתגובה טרום-דלקתית, ויצירת אותן מולקולות מחמצנות ביתר (reactive oxygen species) המסייעות בהרג הפטריות. בשלב זה משחררים המקרופאגים את הציטוקין IL-12, שמגיב עם קולטנים על פני לימפוציטים מסוג T, וכן על לימפוציטיםי T הורגים (NK cells).   

הלימפוציטים המשופעלים על ידי IL-12, משחררים אינטרפרון-גמא, וזה מגיב עם המקרופאגים דרך המולקולה STAT1, שהיא אחת ממשפחת מולקולות היכולות להגיב לדוגמה עם אינטרפרון-גמא, בדרך לערור של גורם השעתוק התוך גרעיני NF-κB, כחלק ממנגנון השמדת הפטרייה שנבלעה על ידי המקרופאג.


 


ממש בימים אלה של סוף 2009 מתפרסמות בכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine שני מאמרים המתארים שתי משפחות, האחת הולנדית והאחרת איראנית, בהן אופייני שתי מוטציות שונות, שתיהן הפוגעות בשלבים שונים של תפקוד הקולטן דקטין-1.


לא במפתיע פרטים רבים בני המשפחות הללו נפגעו, כאשר במשפחה האיראנית הפגיעה על ידי פטריית קנדידה הייתה לעתים אף קטלנית. הנה כי כן, לכל מפגע בריאותי, גם אם בהירארכיית המחלות אינו מן הבכירים, והכוונה להידבקות על ידי פטריות, יש בסיס מולקולארי.


הגילוי של דקטין-1 לפני שנות מעטות, מדגיש שוודאי אינספור קולטנים, חלבונים, אנזימים ועוד מולקולות עלומות אחרות הממתינים מעבר לפינה להתגלות, כדי שנוכל להסביר בעזרתם תופעות ומחלות שונות.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים