זיהום על ידי חיידק נידח והמשמעות הקלינית החשובה שלו: הליקובקטר פילורי, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

ההיסטוריה של הקשר בין חיידק ליצירת
הכיב הפפטי, החלה עוד לפני Warren ו-Marshall,
שזכו בפרס נובל על גילוי הקשר בין הליקובקטר פילורי ליצירת כיב פפטי, כאשר חוקרים
גרמנים גילו חיידקים סלילניים בשכבה הפנימית של קיבת אדם בשנת 1875, אך הם לא
הצליחו לגדל חיידקים אלה בתרבית וממצאם נשכח.

בשנת 1893 היה זה האיטלקי Giulio Bizzozero שתיאר חיידקים דומים בסביבה החומצית של קיבת כלבים, ובשנת
1899 גילה הפולני Jaworski מאוניברסיטת
קרקוב בנוזל שטיפה מקיבת אדם חיידקים דומים סליליניים שהוא כינה Vibrio rugula. הפולני Jaworski היה גם הראשון שהציע
תפקיד אפשרי לחיידק זה במחלות קיבה בספר Handbook of Gastric Diseases,
אך עבודתו זכתה לתהודה מעטה שכן הדברים נכתבו בשפה הפולנית.
בתחילת המאה ה-20 התפרסמו מספר מחקרים קטנים שהדגימו נוכחות של חיידקים סלילניים
בקיבה של אנשים רבים עם כיב קיבה, או עם סרטן קיבה. אך העניין בחיידק דעך עם פרסום
משנת 1954 של מחקרו של Palmer
ב-Gastroenterology,
שנכשל לגלות חיידקים בביופסיות שנלקחו מ-1,180 קיבות. אכן, עיוורון
לשמו!  

בעולם של המחקר הקליני, קשה למצוא שני
חוקרים העובדים יחדיו עם מזג וסגנון כה שונים כאלה שאפיינו את Robin Warren ואת Barry Marshall, הזוכים בפרס נובל לרפואה
ופיזיולוגיה לשנת 2005.
Warren היה פתולוג-יועץ בבית
החולים המלכותי ב-Perth
אוסטרליה, אדם מְאופָּק שהקולגות שלו תיארו כקפדן, עקבי והגיוני. Marshall, רופא גסטרואנתרולוג,
הצעיר ב-14 שנה מ-Warren,
איש האוניברסיטה של מערב אוסטרליה, תיאר את עצמו כנִמְהָר, אך אחרים ציינו את
היצירתיות שלו, ואת הרוח היַזָּמִית שלו.
אך מסתבר שהעקשות השקטה של Warren וההתלהבות האנרגטית של Marshall, השלימו זה את זה. אכן, בלשונה של ועדת נובל במכון קרולינסקה,
תגליתם של השניים חשובה ובלתי צפויה, שתהליכי דלקת וכיב עיכולי בקיבה (peptic ulcer) נגרמים על ידי זיהום
בקיבה עם החיידק הליקובקטר פילורי.
הייחוס של פעילות חיידק ליצירת כיב פפטי על ידי Warren ו-Marshall הפך על פניו דוֹגמה רפואית
מקובלת, והביא למהפכה בתחום הטיפול בכיבים אלה.

השותפות בין השניים החלה בשנת 1981,
כאשר Marshall
שהיה באותה עת רופא מתמחה, פנה ל-Warren בהצעה לשתף אתו פעולה מחקרית.
שנתיים קודם לכן, Warren
עשה תגלית היסטורית, לפיה ביופסיה מדגימות קיבה של אנשים הסובלים מגסטריטיס, הכילה
מסה של חיידק סלילוני. מאז 1979, אסף Warren עוד ועוד דגימות עם אותו ממצא, וציין במחברת המעבדה שלו
ש"אין לי ספק שחיידקים אלה קשורים לגסטריטיס, אך זה בלתי אפשרי לשכנע אחרים
לקבל ממצא זה.
כל אימת ששוחחתי עם קלינאי בנושא, נתקלתי באותה תגובה: רובין, אם חיידקים אלה
גורמים למפגע הקליני כדבריך, למה הדבר לא תוּאר קודם לכן?"
החינוך הרפואי האורתודוקסי באותה תקופה קבע שלא ייתכן שחיידקים ישרדו וישגשגו
בקיבה נורמלית, בגלל החומציות הניכרת שלה. אך כמו שהתבטא Warren בספר תחת הכותרת
"החלוצים של הליקובקטר" משנת 2002: "אני העדפתי להאמין רק למראה
עיני, ולא למה שכתוב בספרי לימוד ברפואה".  

גם Marshall האמין למראה עיניו כשהוא
התבונן בביופסיות אלו במיקרוסקופ של Warren. לדבריו "כאשר ישבתי עם Warren השתכנעתי מיד שחיידקים
אלה שרדו בקיבה, וסברתי שמדובר אמנם בממצא ייחודי".
עד מהרה 2 החוקרים החלו בבחינה של 100 מטופלים, ו-Marshall החל בניסיונות לגדל את
החיידק בתרבית, מבצע קשה שהוא הצליח לממש בראשית 1982.
בסוף אותה שנה, ומצויד בנתונים ההתחלתיים, הרצה Marshall בכינוס מקומי באוסטרליה,
וזכה לתגובה שלילית ואף גוערת, ואלו היו התגובות האופייניות להן נחשפו Warren ו-Marshall, כאשר בעיקר
הגסטרו-אנתרולוגים היו הקשים ביותר לשכנוע. Warren ציין בהמשך שבין כל
הרופאים הרבים שבזו לרעיון הנועז של השניים, הייתה רק רופאה אחת, ואפילו
פסיכיאטרית, שהאמינה לדברים ואף עודדה אישית את Warren, אך הייתה זו רעייתו, .Win 

בשנת 1983, שני החוקרים פרסמו 2
מכתבים למערכת בכתב העת Lancet,
שכללו תמונות היסטו-פתולוגיות ותמונות של מיקרוסקופ אלקטרוני של החיידקים שהיו
לדעתם מחוללי המפגע הפפטי.
מאוחר יותר באותה שנה, על פי המלצתו של Martin
Skirrow, המומחה לחיידקיcampylobacter  במעבדת בריאות הציבור בבריטניה, נשא Marshall הרצאה של הממצאים בכינוס
הבינלאומי השני על הדבקות על ידיcampylobacter  שנערך בבריסל, ולפי עדותו
של Skirrow,
רוב המיקרוביולוגים השתכנעו מיד שהחיידק אמנם היה קשור לגסטריטיס. על פי Skirrow, העובדה שרוב
המיקרוביולוגים נסחפו עם התגלית שתוארה להם בפעם הראשונה, נבעה מכך ש-Barry Marshall "היה איש מכירות
מעולה שידע להציג ולהגן באופן מושלם על מרכולתו".
אך בה בשעה שמיקרוביולוגים נטו לקנות את הרעיון, הקהילה הרחבה והרלוונטית יותר של
הגסטרו-אנתרולוגים נותרה עיקשת בהתנגדותה לדברים. אפילו המאמר המקיף הראשון שסיכם
את כל התוצאות שהופיע ב-Lancet
בשנת 1984, נתקל בהתנגדות של סוקרי המאמר שנטו לדחותו, והיקשו בשאלות רבות מהן
בצבצה התחושה של אי-אמון מצד סוקרי המאמר.
Marshall נזכר, שעורכי Lancet התקשו למצוא סוקרים
שיסכימו שהמאמר חשוב דיו, בעל משמעות כללית, ומעניין דיו כדי שתהיה הצדקה לפרסמו
בכתב-עת רפואי נחשב זה. לבסוף, הוא בכל זאת פורסם.

באותה שנה, 1984, באקט שנבע כל כולו
מתחושת תסכול, Marshall
החליט לבצע פעולה אמיצה ולא שגרתית, בכך שהוא הדביק את עצמו במכוון על ידי לגימת
ספל שוקק כמות רבה של חיידקי הליקובקטר, במעין ניסוי שהתבצע בנוכחות עשרות נוכחים
וזכה לפרסום רחב, על מנת להוכיח את אחד מארבעת הפוסטולטים של אבי הבקטריולוגיה,
רוברט קוך: "אם ברצונך להיווכח אם פּתוגן מסוים גורם לתחלואה מסוימת, עליך
להזריקו לבעל חיים בריא, ולבחון אם אמנם התחלואה המסוימת הופיעה".
אך רבים מהקלינאים לא התרגשו ממחווה זה, ונותרו יציבים בדעתם השלילית. כך חלפו עוד
שנים אחדות ורק בתחילת שנות ה-90, כבר לא ניתן היה להתכחש לראיות שהציגו Warren ו-
,Marshallואז אמנם השגרה הרפואית עברה את
השינוי בעצם ההשתכנעות שיש אכן צורך להשמיד את החיידק הליקובקטר פילורי, כדי לטפל
בכיבי קיבה. בהתאם, גם התעשייה הפרמצבטית החלה בניסויים לייצר תכשיר להשמדת
החיידק.
ההכרה הסופית בהענקת פרס נובל, הגיעה 10 שנים לאחר מכן. על פי Adrian Lee, אחד המיקרוביולוגים
שהשתכנעו בנכונות הרעיון של הצמד האוסטרלי, בהיותו נוכח בכינוס המתואר בבריסל,
"לא היה דבר מוצדק יותר מהענקת הפרס היוקרתי ביותר בעולם לשני הקולגות
מאוסטרליה". והוא ממשיך ואומר: "היו עוד חוקרים שדיווחו בזמנו על נוכחות
של חיידקים ספירליים בקיבה עוד לפני הצמד האוסטרלי, אך אף לא אחד מהחוקרים האחרים
ייחס לכך חשיבות, או הסיק מכך מסקנות. גדוּלת התגלית של Warren ו-Marshall היא בכך שהיא סתרה
פּרָדִיגְמָה מקובלת, הם שחתו פרה קדושה".

כאן אולי הזמן לתאר את המדע מאחורי
הדברים, ונתחיל עם תיאור מקרה שיש רבים כמוהו: אישה בת 32, מהגרת ממדינה
מזרח-אירופית, הגיעה למרפאה עם תלונות של נפיחנות (bloating) במעייה וכאבים
אפיגסטריים (סב-קיבתיים) כרוניים.
בירורים ובדיקות קודמות, הניבו תוצאות נורמליות של ספירת-דם כללית, בפאנל של
בדיקות ביוכימיות והיא אף נמצאה שלילית בבדיקות סרולוגיות המכוונות לברר אפשרות של
מחלת צליאק.
בדיקה לנוכחות בנסיוב של נוגדנים מסוג IgG כנגד החיידק הליקובקטר פילורי נמצאה חיובית. המתלוננת טופלה עם 20
מיליגרם omeprazole,
1 גרם שלamoxicillin  ו-500 מיליגרם של clarithromycin, כאשר כל אחד משלושת
התכשירים האלה נלקח פעמיים ביום למשך 10 ימים, אך התסמינים נותרו בעינם. כיצד ניתן
להמשיך בהערכה ובטיפול של גברת זו?  

הדבקה עם הליקובקטר פילורי (להלן HP) שכיחה יחסית והיא בדרך
כלל נמשכת לאורך כל החיים (Hooi וחב' ב-Gastroenterology משנת 2017).
החיידק שכיח מאוד באוכלוסייה, וניתן לגלותו ב-90% מבני 65 שנה ומעלה. שכיחות
החיידק נמצאת במתאם עם מגורים בתנאי צפיפות בארצות מתפתחות, שם 90% נושאים את
החיידק.
בארצות המערב המתועשות, החיידק נישא על ידי 40-50% מהאוכלוסייה. לא כל נשא מפתח
מחלה חודרנית של החיידק. שכיחות HP נמוכה יחסית בילדים, כאשר רק 9-10% מבין בני 12 שנה ומטה נושאים
אותו. יחד עם זאת, שכיחות HP מתרבה בהדרגה גם בגיל הילדות כאשר כבר בגיל זה מוצאים לעתים כיבים
פפטיים.

החל משנות ה-80 ניכרת עלייה בהידבקות
ב-HP באוכלוסייה העולמית בעיקר
כתוצאה בנוכחות חוזרת של החיידק כתוצאה מטיפולים שלא צלחו (Hu וחב' ב-Aliment Pharmacological Therapy
משנת 2017).
הזינוק בהדבקה ב-HP
במשפחות עניות עם תנאי מגורים צפופים באה לביטוי במספר בני משפחה מודבקים (Ramford וחב' ב-Gut משנת 1993). יש אפילו
דיווחים על הדבקה יאטרוגנית במהלך ביצוע פעילות אנדוסקופית חודרנית עם ציוד נגוע
בחיידק (Langenberg
וחב' ב-Journal of Infectious Diseases משנת 1990). 

למרות שרוב נשאי החיידק נותרים
א-תסמיניים, הדבקה ב-HP
נכרכת במספר מצבים, כמו לדוגמה non-ulcer
dispepsia, כלומר מצב של דיספפסיה
(כאבים ובחילה בחלק העליון של הקיבה) ללא כיב.
גם סרטן הקיבה נכרך באופן הדוק עם נוכחות של HP, מחקר שנערך ביפן מצא
שסרטן קיבה התפתח במהלך מעקב ממוצע של 7.8 שנים, ב-2.9% מבין אלה עם כיב פפטי, עם
דיספפסיה, או עם היפרפלזיה קיבתית באלה הנושאים את החיידק, בה בשעה שלא אובחנו
במדגם זה כל מקרים של סרטן קיבה באלה שלא נשאו את החיידק באותם מצבים קליניים (Uemura וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2001).
על בסיס ראיות חותכות אלו, דירג ארגון הבריאות העולמי (WHO) את HP כקרצינוגן Group 1, המוביל לאדנו-קרצינומה
של הקיבה (Parsonnet
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1991, ו-Nomura וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). 

בנוסף ליפן, אזורים עם התרחשות מוגברת
של של קרצינומה של הקיבה המיוחסת ל-HP, כוללים את המזרח התיכון, דרום-מזרח אסיה, ארצות הים התיכון, מזרח
אירופה מרכז ודרום אמריקה.
מהגרים שגדלו באזורי עולם מועדים לפורענות מבחינת ההידבקות ב-HP (כמו מזרח אירופה ומזרח
אסיה), אשר מתגוררים כיום בארה"ב או במערב אירופה, גם כן מצויים בסיכון גבוה
יותר לפתח סרטן קיבה. מחלה סרטנית נוספת הנגרמת כתוצאה מהדבקה כרונית ב-HP, היא MALToma או לימפומה מסוג B הכרוכה ברירית הקיבה,
שהיא שכיחה הרבה פחות מאשר אדנו-קרצינומה של הקיבה (Parsonnet וחב' ב- New England Journal of Medicine
משנת 1994).
גם מצבים חוץ-קיבתיים כמו אנמיה מחוסר ברזל (DuBois ו-Kearney ב-American Journal of Gastroenterology
משנת 2005, או תרומבוציטופניה אימונית (Rostami וחב' ב-American Journal of Hematology משנת 2008), נכרכו עם הדבקה ב-HP, למרות שהמנגנון של קשר
זה לא הוסבר, אך מתבסס על ראיות לפיהן טיפול להכחדת החיידק, העלו את רמת
ההמוגלובין בדם כמו גם את ריכוז הטסיות. 

נמשיך ונדון בהליקובקטר פילורי במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.