זיהום על ידי חיידק נידח והמשמעות הקלינית החשובה שלו: הליקובקטר פילורי, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

מבדקי סקר ואבחון ההדבקה ב-HP:
יש מספר הוריות (אינדיקציות) לביצוע מבדקים למציאות HP, שנוסחו היטב על ידי Chey וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת
2017, Malfertheiner וחב'
ב-Gut משנת 2017, ו-El-Serag וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2018.
בדיקה היסטולוגית ישירה וחודרנית על ידי נטילת ביופסיה מרירית הקיבה, מתבצעת
לאבחון הדבקה ב-HP
באנשים עם כאבים אפיגסטריים באזור הסב-קיבתי, אלה עם איבוד משקל בלתי מוסבר, אלה
עם אנמיה מחסר ברזל, או באלה עם דיספפסיה עם סימנים בולטים של איבוד משקל, כאבי
בטן חמורים, קשיים בבליעת מזון (דיספגיה), הקאות ודימום ממערכת העיכול, או באנשים
בני 60 שנה ומעלה.
אם הנבדק מגיע מאזור עם שכיחות הדבקה גבוהה ב-HP, או עם סרטן קיבה, בדיקות
אלה ראוי שתתבצענה לפני גיל 60 שנה (או אפילו בגיל מעל 35 בסין על פי Bai וחב' ב-Gut משנת 2010).

מדידה ישירה של HP מומלצת גם במטופלים לאורך
תקופה ארוכה בתכשירים נוגדי-דלקת לא סטרואידאליים (NSAIDs) בהם יש הוריה לביצוע
אנדוסקופיה:
הדבר יוודא שההתנהלות עם במקרה של יצירת כיב כתוצאה משימוש בתכשירים אלה, לא תסתבך
כתוצאה מנשיאת HP.
זיהוי היסטולוגי של HP
ברירית הקיבה, הוא בעל רגישות וספציפיות שיכולים להיות מעל 95%. אנדוסקופיה יכולה
גם כן להתבצע כדי לקבוע האם הכחדת החיידק בעקבות הטיפול, אך החזרה על אנדוסקופיה
אמורה להתבצע רק אם בהקשר של כיבים עיקשים, או כדי לאשר ריפוי של כיב קיבה, או
לאחר ריפוי של סרטן קיבה בשלביו המוקדמים או ברמיסיה של MALToma. 
בדיקה לא-חודרנית מומלצת במטופלים שאינם מועמדים לאנדוסקופיה , אך שיש להם נתונים
המחשידים ל-HP
(היסטוריה של מחלת כיב פפטי, אנמיה לא מוסברת של חסר ברזל, או תרומבוציטופניה
אימונית), או באלה הנחשבים בעלי סיכון מוגבר של הדבקה או סיבוכים של הדבקה ב-HP כגון אלה המטופלים זמן
ממושך עם NSAIDs) (Nishikawa וחב' ב-Gastrointestinal Endoscopy משנת
2000, ו-Braden וחב'
ב-British Medical Journal משנת
2000).  

בדיקות לא חודרניות לזיהוי הדבקה
פעילה ב-HP כוללות את בדיקת הצואה
לזיהוי האנטיגן החיידקי (stool antigen test),
ואת תבחין הנשיפה של אוראה (urea).
בדיקת הצואה כוללת תערובת של נוגדנים חד-שבטיים כנגד HP, משמשת כאבחון של מציאות
החיידק במערכת העיכול, או כאישור להכחדת החיידק (Vaira וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת
2002).
הרגישות והספציפיות של מבחן האנטיגן בצואה נקבע מעל 92% (Veijola וחב' ב-World Journal of Gastroenterology משנת
2002, ו-Chey י-Wong ב-American Journal of Gastroenterology משנת
2007).
מבחן נשיפת האוראה, מבוסס על תכונתו של HP לפרק אוראה (שתנן)
לאמוניה ולדו־תחמוצת הפחמן. הנבדק שותה אוראה המכילה איזוטופ לא רדיואקטיבי של
פחמן C13, או איזוטופ C14.
הימצאות שיעור גבוה של האיזוטופ C13 או C14 בדו־תחמוצת הפחמן שנושף
הנבדק מעידה שהאוראה פורקה, המהווה הוכחה למציאות HP בקיבת הנבדק. לתבחין
הנשיפה יש רגישות וספציפיות מעל 95%. מגבלה אחת לתבחין הנשיפה, שיש להעדיף שימוש
באיזוטופ הלא-רדיואקטיבי C13 על
האיזוטופ הרדיו-אקטיבי C14 במקרים
של נשים הרות (Gunnarsson וחב'
ב-Cancer Biotherapy
& Radiopharmacology משנת
2007). 

ההנחיות של הקולג' האמריקני
לגסטרואנתרולוגיה (ACG) ושל
ה-Houston Concensus אינן
מעדיפות את אחת משתי הבדיקות האחרונות על רעותה, אך שני גופים אלה מדגישים את
העלות הנמוכה בהרבה של בדיקת האנטיגן בצואה.
לעומתם, ההנחיות של Maastricht V-Florence
ממליצות על תבחין הנשיפה על פני מבחן האנטיגן בצואה, בהיות הראשון בעל דרגת הדיוק
היותר גבוהה לזיהוי HP.
למרות שתכשירים מעכבי משאבת פרוטונים (PPIs)
אינם נחשבים יעילים כתכשירים אנטי-מיקרוביאליים, יש להם השפעה מדכאת על HP, ולכן יש להפסיק את
צריכתם  לפני ביצוע אחד משני המבדקים שהוזכרו, למנוע תוצאה שהיא false-negative.
בארה"ב מומלץ להפסיק צריכת PPIs או
סוגי אנטיביוטיקה אחרים 30 יום לפני הבדיקות הספציפיות לנוכחות HP (Gatta וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת
2004, ו-Laine וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת
1998).
לעומת ההנחיות בארה"ב, ממליצים חוקרי Maastricht
V-Florence Concensus על הפסקת צריכת מעכבי PPI או אנטיביוטיקות שונות
למשך שבועיים בלבד.
כמו כן, אין צורך להפסיק שימוש בתכשירים חוסמי hitamine H2 receptor הניתנים לאלה עם תחושת
צריבה בדרי העיכול העליונים או לאלה עם דיספפסיה, שכן אין לתכשירים האחרונים כל
השפעה על שני המבדקים לזיהוי נוכחות של HP. 

בדיקות סרולוגיות לזיהוי HP אינן מומלצות יותר
באזורים גאוגרפיים בהם שכיחות ההדבקה עם HP
נמוכה מ-30% ( Chiba וחב'
ב-Canadian Journal of Gastroenterology
משנת 1999). יש לציין ששכיחות ההדבקה עם HP
בארה"ב מוערכת כיום ב-30%.
כיוון שהנוגדנים בנסיוב כנגד HP
שורדים למשך מספר שנים, הבדיקה הסרולוגית למציאות נוגדנים מסוג IgG כנגד HP, היא בעלת ספציפיות נמוכה
מ-80% לזיהוי הדבקה פעילה. לכן גם בדיקה  סרולוגית חוזרת אינה יעילה לאישוש
הכחדת החיידק. גם בדיקה לנוכחות נוגדנים מסוג IgG, IgM, ו-IgA כנגד HP בנסיוב, בשתן או ברוק,
אינם מומלצים יותר כיוון שאין להם ערך ניבוי משמעותי. 

הטיפול כנגד HP:
סקירת Cochrane של
ניסויים אקראיים קבעה שהוספת תרפיה שנועדה להכחיד את HP במטופלים שנמצאו חיוביים
לחיידק זה, הניבה שיעור נמוך יותר של כיבים בתריסריון (ב-34 ניסויים קליניים)
ובשיעור נמוך יותר של כיבי קיבה (ב-12 ניסויים), כל זאת בהשוואה לאי-טיפול (Ford וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת
2016).
במטה-אנליזה נוספת של ניסויים קליניים של Ford
וחב' ב-British Medical Journal משנת
2014, המסקנות היו דומות. מחקרים השוו את שכיחות ההדבקה ב-HP והתמותה מסרטן קיבה, לפני
ואחרי שהוחל ביפן בשנת 2013 בתכנית של בדיקות לזיהוי HP וטיפולים בהתאם (Hiroi וחב' ב-British Medical Journal Open משנת
2017, ו-Tsuda וחב' ב-helicobacter משנת 2017).
לאחר התחלת התכנית ביפן, הוכפל מספר המטופלים שם, ל-1.5 מיליון מטופלים בשנה, בעוד
שהתמותה מסרטן קיבה פחתה שם מ-50,000 ל-45,000 פטירות בשנה. 

מחקר תצפיתי בהונג-קונג הראה שכיחות
נמוכה משמעותית במספר המקרים של סרטן קיבה בקרב מטופלים בני 60 שנה ומעלה שטופלו
להכחדת HP, זאת בהשוואה למספר
הפטירות מסרטן קיבה הצפוי באוכלוסייה הכללית (Leung וחב' ב-Gastroenterology משנת 2018).
בניסוי אקראי, כפול-סמיות, ומבוקר כנגד פלצבו שנערך בדרום-קוריאה, מטופלים בשלבים
מוקדמים של סרטן קיבה, שטופלו כנגד הדבקה ב-HP נמצאו עם התקדמות פחותה
של סרטן זה במהלך של 5.9 שנות מעקב בממוצע בהשוואה לאלה שטופלו בפלצבו (Cuoi וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת
2018).
גם טיפול אנטיביוטי יעיל בהכחדת HP
בשלבים מוקדמים של (MALToma (type I or II.
יחד עם זאת, טיפול דומה בשלבי MALToma
מתקדמים יותר, מחייב טיפול כירורגי, הקרנתי או כימותרפי, או שילוב של טיפולים אלה
(Fischbach ב-Gastroenterology Clinical North America משנת
2013). 

ניסויים אקראיים הראו שבדיקות סקר
וטיפולים בהדבקות עם HP,
באלה הצורכים תקופה ארוכה תכשירי NSAIDs,
מפחיתים את הסיכון למחלת כיב פפטי (Leung וחב'
ב-Clinical Gastroenterology
& Hepatology משנת
2012).
למרות שניסויים קליניים לא מצאו יתרונות אלה באנשים הצורכים אספירין במינון נמוך,
נמצא שגדולה יותר סכנת הדימומים בחלקו העליון של צינור העיכול באלה עם הדבקה של HP, לעומת אלה ללא הדבקה.
ניסויים אקראיים הראו העלאה ברמת המוגלובין לאחר הכחדת HP (Qu וחב' ב-World Journal of Gastroenterology משנת
2010).
יחד עם זאת, מחקר עדכני רטרוספקטיבי לא מצא קשר בין אנמיה לא מוסברת על רקע חסר
ברזל והדבקה ב-HP,
באוכלוסיות קשישים שלא סבלו מכיב פפטי או מדימום משמעותי בחלק העליון של צינור
העיכול (John וחב' ב-Gastroenterology Report משנת 2018).
באשר לאלה עם תרומבוציטופניה אימונית, הראיות התומכות בבדיקות סקר ובטיפולים
מוגבלות בעיקר למחקרים תצפיתיים שהראו עליה במספר הטסיות לאחר טיפול ב-HP. 

משטר טיפולים:
ההנחיות של איגוד ה-ACG
בארה"ב תומך בשימוש של 7 מכלולי טיפולים כטיפולי קו-ראשון: ההנחיות ממליצות
שההחלטה בדבר הטיפול צריכה לקחת בחשבון האם המטופל נחשף העבר לטיפול באנטיביוטיקה
מאקרולידית (דוגמת clarithromycin ,azithromycin
או erythromycin),
וכן האם המטופל הוא בעל אלרגיה לפניצילין.
במקרים של אלרגיה אמיתית לפניצילין, אין אפשרות לטפל עם מכלולים הכוללים amoxicillin. גורמים נוספים בהחלטה
לטיפול, כוללים אלרגיות נוספות, פוטנציאל לתופעות לוואי, כגון תסמונות מעי, וכן tendinitis (דלקת גיד) כתוצאה מטיפול
עם fluoroquinolones שהיא
בעיה מיוחדת למטופלים קשישים.   

טיפול עם clarithromycin משולב עם amoxicillin ו-PPI (פעמיים ביום לגבי כל אחד
מהתכשירים) מופיע ראשון ברשימת המכלולים המומלצת על ידי ACG למטופלים ללא היסטוריה של
טיפולים אנטיביוטיים בהדבקה זו.
מכלול טיפולי זה מומלץ גם על ידי Maastricht V-Florence Concensus
בהנחה שדרגת העמידות ל-clarithromycin אינה
עולה על 15%. מכלול שני ברשימה כולל bismuth,
טטרציקלין, nitroimidazole ו-PPI (על פי Akyildiz וחב' ב- European Journal of Internal Medicine משנת
2009).
בטיפול זה כל ארבעת התכשירים נלקחים הדדית 4 פעמים ביום. מכלול זה היה הטיפול
הסטנדרטי בשנות ה-80 המוקדמות אך הוחלף במידה רבה על ידי המכלול המשולש הקודם על
בסיס clarithromycin.
ההנחיות ממליצות על שימוש במכלול ארבעת התכשירים כולל ביסמוט למשך 10-14 ימים (Fallone וחב' ב-Gastroenterology משנת 2016).
ניסוי אקראי שהשווה את שני המכלולים האחרונים, לא מצא הבדל באחוזי המטופלים בהם
הוכחד החיידק HP כאשר
במכלול המשולש של clarithromycin נמצא
87.7% של מטופלים עם חיידק מוכחד ואילו במכלול המרובע עם ביסמוט נמצאו 83.2% הצלחה
(Laine וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת
2003). גם שיעור תופעות הלוואי ואחוזי המטופלים שצלחו את כל הטיפול היו דומים. Doxycycline לא נמצא יעיל כמו tetracycline בטיפול בהדבקות HP (על פי Liou וחב' ב-Gastroenterology משנת 2018). 

כיוון שהעמידות ל-clarithromycin עלתה באזורים שונים של
העולם, המכלול המרובע עם bismuth נמצא
בשימוש העיקרי. מועמדים טבעיים למכלול זה, הם אנשים שנחשפו למאקרוליד, אלה עם
אלרגיה לפניצילין, או שניהם; המכלול המשולש עם clarithroycin יכול לשמש בטיפול של
מטופלים אלה, אם מחליפים amoxicillin ב-metronidazole. במקרה של אנשים שנחשפו
למאקרולידים והם גם אלרגיים לפניצילין, המכלול המרובע עם ביסמוט היא החלופה
היחידה.
במקרים בהם שתי חלופות הטיפול המוזכרות נכשלו, ניתן לבדוק ולהשתמש באחת מחמשת החלופות
הבאות: א) טיפול בעת ובעונה אחת הכולל PPI,
clarithromycin, amoxicillin ו-nitroimidazole (פעמיים
ביום למשך 10-14 יום). טיפול במכלול זה אינו מתאים לאלה עם דרגת עמידות גבוהה ל-clarithromycin, או לאלה עם אלרגיה
ל-ampicillin. 

המכלול הרביעי מוגדר כתרפיה הֶמְשֵׁכִית,
בה מתחילים עם PPI ו-amoxicillin, וממשיכים עם,PPI
clarithromycin  ו-nitroimidazole
(פעמיים ביום לגבי כל התכשירים), זאת למשך 7 ימים במתווה הראשון הזוגי, ועוד 7
ימים במתווה השני המשולש. המגבלות זהות לאלו שבמכלול הקודם, באי ההתאמה לאלה עם
עמידות גבוהה ל-clarithromycin או
לאלה האלרגיים ל-ampicillin. 

המכלול החמישי הידוע כ"תרפיה
היברידית" כולל טיפול ב-PPI ו-amoxicillin ולאחר מכן טיפול ב-PPI,amoxicillin , clarithromycin ו-nitroimidazole (פעמיים ביום לגבי כל
התכשירים) כאשר הטיפול ההתחלתי ב-2 התכשירים למשך 7 ימים , וטיפול ההמשך בארבעת
התכשירים ל-7 ימים נוספים.
בדומה למכלולים השלישי והרביעי גם המכלול החמישי אינו מתאים לאלה עם דרגת עמידות גבוהה ל-clarithromycin, או  לאלה עם אלרגיה
ל-ampicillin.
המכלול השישי מכונה "הטיפול המשולש המבוסס על levofloxacin" כולל PPI, levofloxacin (אחת ליום) ו-amoxicillin (פעמיים ביום) כאשר טיפול
זה נמשך 10-14 יום.
טיפול זה אינו מתאים לאלה עם אלרגיה ל-ampicillin.
המכלול השביעי מוגדר כתרפיה הֶמְשֵׁכִית המבוססת על fluoroquinolone מתחיל בטיפול עם PPI ו-amoxicillin ל-5-7 ימים, ונמשך בטיפול
עם PPI, levofloxacin ו-nitroimidazole לעוד 5-7 ימים (כאשר כל
התכשירים במכלול זה ניתנים פעמיים ביום.
מכלול זה אינו מתאים לאלה עם אלרגיה מוכחת ל-ampicillin. המינונים לגבי כל
התכשירים הניתנים במכלולים השונים הם כדלקמן: Clarithromycin במינון של 500 מיליגרם, amoxicillin במינון של 1 גרם, ביסמוט
במינון של 120-300 מיליגרם, טטרציקלין במינון של 500 מיליגרם, nitroimidazole במינון של 500 מיליגרם, PPI במינון של 30-40 מיליגרם.

נמשיך ונדון בהליקובקטר פילורי במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.