ויטמין די – עוד על ויטמין D ומשמעותו לבריאותנו

פרופ' בן-עמי סלע,
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

זה לא מכבר ויטמין D נישא בפי כל על
פעילויותיו הפיזיולוגיות הרבות.
מעבר לתפקידו בהומאוסטאזיס של סידן ושל בריאות העצם, מחקרים בבעלי חיים קשרו את
החסר של ויטמין D
למספר תחלואות כרוניות כולל יתר לחץ-דם, סוכרת, אוטו-אימוניות, ואף לממאירות (Gunta וחב' ב-Nature Rev Nephrol משנת 2013).
מחקרים תצפיתיים באדם, אישרו שאמנם קיים קשר בין חסר בוויטמין זה וסיכון מוגבר של
יתר לחץ-דם, סוכרת, מחלה קרדיו-וסקולרית, אוטו-אימוניות וסרטן (Holick ב-New England Journal of Medicine
משנת 2007).
העיתונות הפופולרית והלא-מדעית, נתפסה עד מהירה כשבויה בידי מחקרים תצפיתיים אלה
והחלה מפיצה ביתר שאת את הבשורה על רבגוניות ההשפעות של ויטמין D, מה שעודד את הציבור הרחב
להגביר את צריכת תוספי ויטמין D בנטילת vitamin D3
ו-vitamin D2
(Kim וחב' ב-Journal of the Academy of Nutrition & Diet
משנת 2014).
אלא שאז התחילו להתפרסם תוצאות המחקרים הקליניים האקראיים.

רבים מהמחקרים האחרונים נכשלו בניסיון
להדגים יתרונות משמעותיים של צריכת תוספי ויטמין D.
לדוגמה, צריכת ויטמין D
לעומת פלצבו, לא הצליחה להפחית את לחץ הדם הסיסטולי במטופלים עם יתר לחץ-דם עם
קדם-לחץ-דם מוגבר, או באלה עם יתר לחץ-דם בדרגה I (Arora וחב' ב-Circulation  משנת 2015).
צריכה חודשית של ויטמין D3
במינון גבוה, לא הפחיתה את הסיכון להתרחשות מחלה קרדיו-וסקולרית או תמותה ממנה,
זאת בהשוואה לטיפול בפלצבו (Scragg וחב' ב-JAMA Cardiology משנת 2017).
בניסוי המאוד מצוטט הידוע כ-D2D (או Vitamin D & type 2 Diabetes), תוספות של הוויטמין בהשוואה לפלצבו, לא הפחיתו את הסיכון
להתרחשות סוכרת type 2,
במטופלים קדם-דיאבטיים (Pittas
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).

הניסוי הקליני הגדול ביותר עם ויטמין D, היה ניסוי VITAL או Vitamin D & Omega-3 Trial,
שהיה ניסוי אקראי, כפול-סמיות, ומבוקר כנגד פלצבו, בו השתתפו 25,871 איש ואישה (Manson וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת
2019).
ניסוי VITAL
נועד לבחון האם תוספי ויטמין D3 במינון של 2,000 יחידות ליום, ושתי חומצות השומן אומגה-3 (EPA ו-DHA) במינון של 1 גרם ליום,
היו מסוגלים להפחית את הסיכון לסרטן או את התקפי הלב, השבץ המוחי ותמותה
קרדיו-וסקולרית, בהשוואה לפלצבו.
מעקב חציוני של 5.3 שנים לא מצא שכל אחד משני הטיפולים הללו שיפרו את המדדים
הקליניים הנבדקים בהשוואה לפלצבו.

מחקר המשך למחקר VITAL נערך על ידי de Boer וחב' והתפרסם ב-JAMA משנת 2019, מחקר תחת
הכותרת VITAL-DKD,
בו השתתפו 1,312 חולי סוכרת type 2 שנכללו בניסוי VITAL המקורי, שהסכימו לעבור בדיקות נוספות של תפקוד כליות ורמת אלבומין
בשתן בבסיס ולאחר 2 ו-5 שנים.
בעלי המחקר בחנו את ההשערה שתוספי ויטמין D3
או חומצות אומגה-3 יפחיתו את הירידה בתפקוד הכליות בחולי סוכרת type2, שהיא הסיבה המובילה
למחלת כליות סופנית בארצות העולם המפותחות. המדד הראשוני שנבחן במחקר האחרון, הוא
קצב הסינון הגלומרולרי (GFR),
וכן רמת אלבומין במעקב של 5 שנים.
בבסיס המחקר, ה-GFR
הממוצע נקבע במשתתפיו כ-85.8 מ"ל בדקה ל-1.73 מ2, כאשר ב-9% מהנבדקים נרשמה
מיקרו-אלבומינוריה הגדולה מ-30 מיליגרם/גרם קריאטינין.
רמת 25-hydroxyvitamin D בנבדקים הייתה 29.7 ננוגרם/מ"ל, כאשר ל50% מהנבדקים הייתה
בדם רמת 25-hydroxyvitamin D נמוכה מ-30 ננוגרם/מ"ל, ורק ב-16% מהנבדקים רמת 25-hydroxyvitamin D, הייתה נמוכה מ-20
ננוגרם/מ"ל, הנחשבת לנמוכה.

לאחר 5 שנים, הרמה הממוצעת של GFR פחתה ל-73.5 מ"ל
בדקה ל-1.73 מ2. למרות ירידה משמעותית זו בתפקוד הכליות, לא נמצא הבדל משמעותי
בירידה של GFR
בקבוצות של מטופלי ויטמין D או חומצות אומגה-3 לבין המטופלים בפלצבו.
בקבוצת המטופלים בוויטמין D הירידה הממוצעת ב-GFR בתום 5 שנות המעקב הייתה בת 12.3 מ"ל בדקה ל-1.73 מ2, לעומת
ירידה בקבוצת הפלצבו של 13.1 מ"ל בדקה ל-1.73 מ2.
תוצאה זהה של חוסר השפעת על הירידה בתפקוד הכליות נרשמה גם בקבוצת המטופלים
באומגה-3.
בדומה, לא נרשם כל שיפור על ידי טיפול  ויטמין D או בחומצות אומגה-3 באשר לעליה ברמת אלבומין בשתן, או באירועים
הקרדיו-וסקולריים שנרשמו ב-164 ממשתתפי מחקר זה. לסיכום, מחקרVITAL-DKD , שתוכנן היטב ובוצע ברמה
גבוהה, הגיע למסקנה שבמטופלים סוכרתיים (type
2), תוספים שגרתיים של
ויטמין D
או של אומגה-3 לא הניבו כל יתרון מניעתי במחלת כליות כרונית בהאטה של GFR.

ויטמין D חיוני לספיגה במעיים של
סידן. באנשים בריאים חסר ויטמין D מסכן את ההומאוסטאזיס של סידן, ומעודד עליות שניוניות ברמת
ההורמון הפרתירואידי PTH.

צורה זו של היפר-פרתירואידיזם שניוני מקלה על תהליך של היפו-קלצמיה על יד עידוד של
ההמרה בכליות של מאגרי25-hydroxyvitamin D  לצורה המשופעלת של הוויטמין, 1,25-dihydroxyvitamin D,
אך יכולה גם לתרום לאיבוד עצם  המושרה על
ידי עודף כרוני של ההורמון PTH.
זהו הבסיס הפיזיולוגי להצדקה המוסכמת על כולם לשמור על רמת ויטמין D נאותה בדם, על מנת לשמור
על הומאוסטאזיס נורמלי של סידן ולשמור על בריאות העצם.
אלא שבמטופלים עם מחלת כליות כרונית, הפתו-פיזיולוגיה מורכבת יותר.
האחרונים חשופים לחסר אופייני של ויטמין D, אך הם גם עשויים להראות עודף שניוני של fibroblast growth factor 23,
המעכב את השפעול של 25-hydroxyvitamin D
ואת הפיכתו ל-1,25 dihydroxyvitamin D, ללא קשר לגודל המאגרים של 25-hydroxyvitaminD.

כמו באוכלוסייה הכללית, מחקרים
תצפיתיים (observational)
מצביעים על כך שחסר ב-25-hydroxyvitamin D
או של 1,25 dihydroxyvitamin D, קשורים בתמותה ובתחלואות שונות בחולים עם מחלת כליות כרונית או
עם מחלת כליות סופנית (Wolf
וחב' ב-Kidney International משנת 2007).
מחקרים פרמאקו-אפידמיולוגיים שדיווחו על קשר בין טיפול בצורות המשופעלות של ויטמין
D ושיפור בהישרדות במחלת
כליות סופנית, ליבו את ההתלהבות לגבי מתן תוספים של ויטמין D במטופלים עם מחלות כליות
כרונית או סופנית (Teng
וחב' ב-Journal of American Society of
Nephrology משנת 2005).
אלא שאז התפרסמו תוצאות ניסויים קליניים אקראיים: מחקר אקראי ומבוקר כנגד פלצבו
שכלל 281 מטופלים, מצא רק השפעות מתונות אנטי-פרוטאינוריות של האנלוג paricalcitol של ויטמין D משופעל בחולי סוכרת type 2 עם מחלת כליות כרונית (de Zeeuw וחב' ב-Lancet משנת 2010).
ניסויים אקראיים ומבוקרים נוספים, אף הם לא מצאו השפעות מיטיבות של paricalcitol על המבנה
והתפקוד של החדר השמאלי בנבדקים עם מחלת כליות כרונית (Thadhani וחב' ב-JAMA משנת 2012, ו-Wang וחב' ב-Journal of the American Society of Nephrology
משנת 2014).
במצבים של מחלת כליות סופנית, ניסוי קליני אקראי ומבוקר כנגד פלצבו, לא מצא כל
יתרון בטיפול בצורה משופעלת אחרת של ויטמין D על הממצאים
הקרדיו-וסקולריים ב-976 מטופלים יפניים ללא היפר-פרתירואידיזם שניוני (Shoji חב' ב-JAMA משנת 2018).
יתרה מכך, לא נרשמו ניסויים קליניים שחקרו האם מתן וויטמין D המקובל על ידי נפרולוגיים
לטפל בהיפר-פרתירואידיזם שניוני מפחית את הסיכון לשברי עצם במטופלים עם מחלת כליות
כרונית או סופנית.

נראה אם כן שהשאלה והוויכוח הניטשים
סביב היתרונות או אי היתרונות של נטילת ויטמין D במצבי סוכרת type 2, או מחלת כליות, עדיין לא
הגיעו לחוף מבטחים. וזהו המרתק במחקר הקליני בו אנו מבוססים מאות שנים, שאין
פתרונות קלים ברוב השאלות שאנו שואלים כדי לתהות על מסתרי גופנו.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.