וויכוח חם בימים אלה ברפואה: האם גבר בריא באמצע החיים צריך להתחיל לצרוך סטטינים בגישה מניעתית?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מה שמרתק בעשייה הרפואית היא העובדה שגופנו מציג בפנינו תהיות ללא הרף, וברוב המקרים אין לנו תשובות חותכות לתהיות אלה.

אחד התחומים בהם מתלבטים חוקרים כבר עשרות שנים נוגע לשאלה האם יש לנקוט בגישה מניעתית בנטילת תרופות לאורך זמן כדי להפחית גורמי סיכון למחלות לב, וזכורה לכול הסוגיה האם גברים בגיל 45 שנה שהם לכאורה

א-תסמיניים, אמורים להתחיל ליטול כל יום טבלית של אספירין במינון נמוך, כדי למנוע יצירת קרישי דם מאיימים אי-שם בעתיד, אם בכלל.

נראה שאת מקומו של אספירין כתרופה "האולטימטיבית", תופסים בשני העשורים האחרונים הסטטינים, משפחה של 6 תכשירים המומלצת לאלה שרמת הכולסטרול LDL בדמם גבוהה, והם כבר חוו אירוע קרדיו-וסקולארי זה או אחר.

יש קונצנזוס נרחב על כך שהפחתת רמת ה"כולסטרול הרע" באמצעות סטטינים טובה ללב, והנתונים האפידמיולוגים המרשימים על דעיכה בתחלואת הלב, ועל תמותה טרם-עת מהתקפי לב בעולם בדור של הסטטינים, הפכה תרופות אלה לנמכרות ביותר בין כל התרופות בשנים האחרונות.

כיוון שכך, נוצרו כמעט באופן טבעי שתי אסכולות של רופאים, כאלה התומכים בצריכת סטטינים לאורך זמן על ידי גברים בריאים המזוהים כאלה עם סיכון מוגבר, לעומת רופאים הגורסים שאין להתמכר לסטטין בגישה מניעתית.

הנימוקים של כל אחד משני הצדדים משכנעים, ונראה שכמו אותם שני קווים מקבילים שאינם מגיעים לנקודת מפגש, גם כאן לא יוכרע הוויכוח. לא נותר לנו בפינה זו, אלא להציג בפניכם את המתדיינים ואת טיעוניהם, ולבקש כל אחד מכם במחצית שנותיו לשפוט לעצמו מי שכנע יותר.

הסנגור במשפט זוטא זה הוא הקרדיולוג הידוע Roger Blumenthal מ-Johns Hopkins בבולטימור. לפיו, כולסטרול-LDL הוכח כבעל תפקיד מרכזי ביצירת טרשת עורקים, ובהופעת הרובד השומני על פני העורקים הכליליים.

כבר הוכח בניסויים קליניים ברחבי העולם שהסטטינים היעילים בהפחתת כולסטרול זה, מפחיתים את מספר אירועי הלב.

אם ניקח לדוגמה מטופל עם רמת כולסטרול "טוב" (HDL) ממוצעת של 40 מיליגרם לדציליטר, אבטיפוס מטופל כזה הוא בעל סיכון של 10% לפתח מחלת לב כלילית במהלך 10 השנים הבאות בהתבסס על נתוני מחקר Framingham.

כמקובל, שינוי באורח חיים היא העצה הראשונה הניתנת למטופל זה, אך ברוב המקרים רמות כולסטרול נותרות לא תקינות, לכן טיפול בסטטינים נשמע כחלופה נכונה לשינוי ברמות אלה. ההמלצות השרירות הן לשמור על רמת LDL מתחת לרף 130 מיליגרם לדציליטר, עם אופציה לרדת אף מתחת ל-100 מיליגרם לדציליטר.

נתונים התומכים במניעה ראשונית:

הניסוי הידוע כ-WOSCOPS גייס 6,595 גברים בגיל 45 עד 64 שנה ללא כל היסטוריה של התקפי לב ובעלי רמת סך כולסטרול של 272 מיליגרם לדציליטר בממוצע. טיפול עם pravastatin במינון של 40 מיליגרם, הביא להפחתה של 31% בהתקפי לב ובתמותה ממחלת לב כלילית: 174 לעומת 248 אירועי לב בין המטופלים בסטטין לעומת מטופלי פלצבו, ו-106 פטירות לעומת 135 פטירות, בשתי קבוצות המטופלים, בהתאמה.

ניסוי AFCAPS/TexCAPS גייס 6,605 מבוגרים א-תסמיניים עם רמת LDL ממוצעת של של 221 מיליגרם לדציליטר ורמת HDL נמוכה ממוצעת של 36 מיליגרם לדציליטר, לטיפול ב-lovastatin במינון 20-40 מיליגרם ליום, לעומת פלצבו. הסטטין בניסוי זה הפחית את שכיחות האירוע הכלילי הראשון ב-37%, ואת התקפי הלב ב-40%.

על פי רוג'ר בלומנטל גם ניסויJUPITER  מחזק את תמיכתו בצריכת סטטינים למניעה ראשונית באלה ללא תסמינים, שהרי בניסוי זה גויסו 17,802 גברים ונשים בקו הבריאות עם רמות LDL לכאורה בתחום הנורמה שמתחת ל-130 מיליגרם לדציליטר.

הפחתה אגרסיבית של LDL באלה שטופלו ב-20 מיליגרם rosuvastatin, הפחיתה במטופלים את הסיכון להתקף לב, שבץ, או הצורך לטיפול אנגיופלסטי בתומכן (stent) ב-44%, וזאת כאשר ה-LDL הופחת במטופלים בסטטין בממוצע מרמה של 108 מיליגרם לדציליטר בבסיס הניסוי.

בלומנטל טוען שכמעט לכל האוכלוסייה הבוגרת בארה"ב רמות כולסטרול מוגברות, ואם הנבדק אינו משוכנע לגבי ההמלצה לצרוך סטטינים להפחתת סיכוניו, ניתן לבצע בו סריקת CAC או coronary artery calcium.

מרבצי סידן ניכרים בעורקים הכליליים (מה שמוגדר כ-CAC score גדול מ-100) מסמלים סיכון מוגבר לאירוע לב,כאשרCAC score  נמוך השואף ל-0, מסמל סיכון נמוך מאוד לאירוע לבבי ב-5 השנים הקרובות.

טיעונים לטובת צריכת סטאטינים בתרחיש זה של מטופל עם   CAC score  גבוה, ניתן לקבל מניסוי MESA: מטופל בן 55 שנה עם סך כולסטרול של בערך 250 מיליגרם לדציליטר ולחץ דם תקין, הוא בעל 50% סיכוי שיהיה לו CAC score  של 0, מה שניתן לתרגם ל-2% אירועי לב ב-10 השנים הקרובות. אך אם למטופל יש ממצאי CAC חיוביים, הדבר יגביר את סיכונו לאירוע לב פי-ארבעה, ואם ה-CAC score שלו גדול מ-100, יש לו סיכון של 12% לעבור אירוע לב ב-10 השנים הקרובות. מדד זה יכול לסייע לרופא אם להמליץ למטופלו ליטול סטאטינים בגישה מניעתית.

כאן עובר בלומנטל לדון בשיקולים המתנגדים לטיפול מניעתי בסטטינים:

יש רופאים שמתנגדים לטיפול מניעתי זה באנשים ללא תסמינים מהנימוקים הבאים:

1. האם סטטינים בטיחותיים? תופעות לוואי של סטטינים נדירות. בערך 5% מנוטלי סטטינים מפתחים כאבי שרירים הפוסקים עם הפסקת נטילת התרופות. רבים המתלוננים על כאבי שרירים יכולים להפיג אותם במעבר לסטטין שונה.
אין כל ראיות לכך שסטטינים מובילים להפרעת זיכרון, וגם הודעות בודדות על הסכנה של התפתחות של סוכרת type 2 בנטילת סטטינים, מוגבלות לאותם מקרים בהם נוטלי הסטטינים גילו כבר קודם לכן glucose intolerance.     

2. האם שימוש בסטטינים מוביל להקפדה פחותה באורח חיים "בריא" מתוך תחושה ש"התרופות תעשינה את העבודה"?

למעשה, יש עדויות שהיפוכו של דבר הוא הנכון! מאמר של Westerling וחב' שהתפרסם ב-International Journal of Behavioral Medicine, הראה שדווקא המלצה של הרופא לצרוך סטטינים מגבירה אצל המטופל את המוטיבציה להקפיד על אורח חיים בריא בנושאי מזון, פעילות גופנית והפסקת עישון.

3. האם יש לסטטינים השפעה מתמשכת או שמא כדאי להתחיל לצרוך אותם רק לאחר אירוע לב ראשון? אין כל הגיון להמתין עד להתקף הלב הראשון לפני שנמסים להפחית סיכונים להתרחשותו.

4. האם צריכת סטטינים מוצדקת מהשיקול של עלות-יעילות (cost effectiveness)? עם הופעתם בשוק של סטטינים גנריים יעילים כמו simvastatin שעלות צריכתו 4 דולר לחודש, כמו גם atorvastatin, אין ספק שגם משיקול "כלכלי" זה השימוש בסטטינים מוצדק.

5. האם סטטינים טובים בעיקר לגברים? מטה-אנליזה משנת 2012 של Kostis וחב' שהופיעה ב- Journal of American College of Cardiology, מראה שנשים נהנות מיתרונות השימוש בסטטינים ממש כמו גברים.  

הקטגור בפלוגתא הזו, Mitchell Katz מלוס אנג'לס, נחוש בדעתו שאין להתחיל לטפל בסטטינים אם אתה גבר בן 55 שנה בריא בדרך כלל, עם לחץ דם סיסטולי של 110 מ"מ כספית, רמת סך-כולסטרול של 250 מיליגרם לדציליטר וללא סיפור משפחתי של מחלת לב כלילית.

על פי מיצ'ל כץ עומדות על הפרק מספר שאלות:

1. האם טיפול בסטטינים באנשים בריאים מפחית תמותה או מונע תופעות קליניות חמורות אחרות?

2. מהן תופעות הלוואי השליליות של טיפול בסטטינים באנשים בריאים?

3. האם הפירות של טיפול זה עולות על הסיכון הפוטנציאלי שהוא גורם?
על פי כץ התשובות לשאלות אלה שוללות המלצה שגברים בריאים עם רמת כולסטרול מוגברת ייטלו סטטינים.

1. מהו היתרון בטיפול בסטטינים לגברים בריאים עם כולסטרול מוגבר?
נתונים ממטה-אנליזה של 11 ניסויים קליניים שכללו ביחד 65,229 משתתפים בריאים (גברים ונשים) עם דרגת סיכון שהיו במעקב 4 שנים בממוצע, לא העלו הפחתה בתמותה כתוצאה המטיפול בסטטינים.
מחקר זה של Ray וחבריו התפרסם ב-2010 ב-Archives of Internal Medicine
גם סקר Cochrane משנת 2011 הגיע למסקנות דומות, והוא אף ציין שפרט לניסוי קליני אחד, כל הניסויים הקליניים בנושא זה מומנו על ידי התעשייה הפרמצבטית. הכול מכירים בעודה שניסויים קליניים הנתמכים על ידי החברות המייצרות תרופות הנבחנות בניסויים אלה, "משום מה" נותנים תוצאות "מעודדות וחיוביות" על יתרונותיהן של תרופות אלה.

2. מהן תופעות הלוואי השליליות של סטטינים באנשים בריאים?
ממצאים תצפיתיים מצביעים על כך שכאבי השרירים תולדת הטיפול בסטטינים מופיעים בהרבה יותר מאשר 1-5% מהמטופלים, אחוז שמדווח בדרך כלל במחקרים הקליניים.
בהרבה מחקרים אקראיים נאספים נתונים על כאבי שרירים קשים במיוחד עד כדי רבדומיוליזה, אך רבות מהתלונות על כאבי שריר מתונים, עייפות, ועוד תלונות קלות, לעתים אף לא מדווחים. מספר ניסויים קטנים בהיקפם הציעו שסטטינים עלולים לגרום להפרעה קוגניטיבית, אך סוגיה זו נותרת בלתי פתורה וכמעט בלתי נחקרת.
מחקר גדול בבריטניה שהתפרסם ב-2011 ב-British Medical Journal, ואשר כלל יותר מ-2 מיליון צרכני סטטינים, מצא שתרופות אלה כרוכות בהגברת הסיכון למפגעי כבד, לאי-ספיקת כליות חריפה, לכאבי שרירים וליְרוד (קטרקט). הסיכון להתפתחות סוכרת מצריכת סטטינים השתמע מניסוי JUPITER, שמצא 3% סיכון להתפתחות סוכרת במטופלי rosuvastatin, שהיה גבוה משמעותית מאשר במטופלי פלצבו. נתונים תצפיתיים מניסוי WHI בנשים שהתפרסמו ב-Archives of Internal Medicine ב-2012 מצאו עלייה משמעותית של 48% בסיכון להופעת סוכרת בנשים הנוטלות סטטינים, תוצאה בהחלט מפתיעה בחומרתה.  

3. האם הפירות הפוטנציאליים עולים על הסיכונים הפוטנציאליים של שימוש בסטטינים?
על פי מיצ'ל כץ אדם בריא עם רמת כולסטרול מוגברת, לא יאריך ימים אם הוא נוטל סטטינים. על כל 100 מטופלים עם רמת כולסטרול מוגברת, טיפול בסטטינים ימנע התקף לב ב-1 עד 2 מטופלים. מניעת התקף לב חשובה מאוד, אך בנטילת סטטינים אחד או יותר מטופלים ייפתחו סוכרת, ו-20% או יותר ילקו בכאבי שרירים, עייפות ואפילו פגיעה קוגניטיבית.

על פי מיצ'ל כץ, רופאים אחדים עדיין סבורים שכיוון שסטטינים הוכחו ביעילותם למנוע אירוע לב חוזר במטופלים עם מחלה כלילית מתועדת, הם גם יעילים במטופלים ללא מחלת לב. אך הרפואה העכשווית הראתה דוגמאות למכביר לפיהן התערבות טיפולית אינה תמיד יעילה באוכלוסייה כללית ללא מחלה רצינית.
לדוגמה, ניתוח מעקפים מציל חיים במטופלים עם מחלה תסמינית של הלב השמאלי, אך ניתוח זה אינה בחירה טובה באלה עם מחלה של מחלת עורק כלילי בודד. באופן דומה, היתרונות של ניתוח של העורק התרדמני של הצוואר (קארוטיד) למניעת שבץ מוחי, חיוני באלה עם תסמינים והיצרות של עורק זה, אך לא במטופלים א-תסמינים ללא היצרות הקארוטיד. בנוסף, צריכת אספירין טובה למניעה שניונית של מחלה קרדיו-וסקולארית, אך לא למניעה ראשונית.   

מיצ'ל כץ סבור שבתרחיש שלפנינו של הגבר בן 55 שנה עם המאפיינים שצוינו, הסיכון שלו להתקף לב במהלך 10 השנים הבאות נע בין 10% ל-20%, בהתאם למדרג הסיכון של Framingham. הסיכון הזה נובע יותר מפאת גילו מאשר בגלל רמת הכולסטרול שלו. הנתונים העדכניים על הגברת סיכון לסוכרת, תפקוד קוגניטיבי וכאבי שרירים הכרוכים בטיפול בסטטינים, מדבר נגד שימוש שגרתי בתרופות אלה בגישה של מניעה ראשונית.

הנה כי כן, במשפט זוטא זה הובאו דעותיהם של שני רופאים בכירים המתנגחים איש ברעהו בסוגיה מאוד עכשווית. שפטו לעצמכם מי מהשניים משכנע יותר. בנושאים של בריאות הלב, כל החלטה קשה.