פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
Hydroxyprogesterone caproate (שם מותג Makena) היא תרופה הניתנת בהזרקה כדי למנוע לידה מוקדמת, מתחת ל-37 שבועות הריון.
בערך 1 מתוך 10 יילודים בארה"ב נולד טרם-עת, תרחיש המצוי בקו עלייה במדינה זו, שאחראי בערך ל-75% מכלל פטירות ולדות בעת הלידה או אחריה, ובערך ל-50% מהתחלואה של תינוקות בסמוך ללידתם.
ה-FDA אישר בשנת 2011 את שיווק Makena במסלול של אישור מוחש, אך כעת עושה ה-FDA מאמץ להרחיק את Makena מהשוק, מה שמעלה הרהורים על המנגנון המוחש של אישור תרופות על ידי ה-FDA, שמא מהירות אישורים אלה מחטיאה לעתים את המטרה.
לאחר 3 ימי דיונים ועדות ה-FDA בתחום הגינקולוגי, הפיריוני והאורולוגי הגיעו להחלטה האמורה לאסור שימוש ב-Makena למניעת הסיכון של לידה-טרם-עת של אישה עם עובר יחיד, שיש לה היסטוריה של לידות ולדות יחידים טרם-עת. האישור של תרופה זו בשנת 2011, התבסס על ניסוי מבוקר כנגד פלצבו, בו דווח שהזרקות שבועיות של Makena הפחית את הלידות המוקדמות בקרב נשים בסיכון גבוה לתרחיש זה.
ניסוי זה מצא שטיפול עם Makena הביא ל-37.1% לידות טרם-עת, בעוד ששיעור לידות מוקדמות במטופלות עם פלצבו עמד של 54.9%, דהיינו ירידה של 17.8% בלידות המוקדמות.
יחד עם זאת, יש לציין שטיפול עם Makena היה כרוך בשיעור מוגבר של הפלות או לידות שקטות. כרגע לא קיימות בשוק התרופות חלופות ל-Makena בתחום מניעת לידות מוקדמות.
כחלק ממתן האישור המוחש, נדרשה החברה מייצרת התרופה לבצע ניסוי מאשר (תחת הכותרת (PROLONG שכלל 1,710 נשים שחולקו באופן אקראי לקבלת זריקת Makena או פלצבו אחת לשבוע.
תוצאות הניסוי הנדרש לא סיפקו תשובה מעודדת: השיעור של לידות ארם-עת מתחת ל-35 שבועות הריון היה 11.0% במטופלות עם התרופה, לעומת 11.5% בקבוצת הפלצבו, הבדל בלתי משמעותי לחלוטין (p=0.72) בנוסף, לא נמצאו הבדלים משמעותיים סטטיסטית בשיעורי התמותה והתחלואה בקרב הוולדות בין אלה בקבוצת ה-Makena (5.4%) לעומת קבוצת הפלצבו (5.2%) (p=0.84) יצרן Makena הסביר את התוצאות המאכזבות בכך שאוכלוסיית הנשים המטופלות בניסוי PROLONG היו ברמת סיכון נמוכה יותר ללידה מוקדמת, מאשר אלו בניסוי המקורי שהוגש לאישור ה-FDA.
בשלושת ימי הישיבות של ועדות ה-FDA הצביעו כל 15 הנוכחים בישיבות פה-אחד, על כך שנימוקי היצרן של Makena לא השביעו את רצונם, בשאלה האם הטיפול ב-Makena מוצדק לאור הממצאים שהוגשו לוועדה, 13 הצביעו "לא", אחד הצביע "כן" ואחד נמנע. בשאלה האחרונה והחשובה מכול, האם יש למנוע שיווק Makena, 14 מתוך 15 חברי הוועדה הצביעו "כן".
במהלך הדיונים שהביאו להחלטה על הפסקת שיווק Makena, עלתה נקודה מעניינת: הוועדה הייתה מודעת לעובדה ש-Makena אכן מראה יעילות במניעת לידות מוקדמות בנשים הרות עם עובר יחיד, עם היסטוריה של לידה קודמת שהסתיימה טרם-עת, אשר להן צוואר-רחם קצר מ-25-30 מ"מ במדידה שנעשתה בשבועות ה-16-28 להיריון. יחד עם זאת, יש רק מעט מאוד נשים בתת-קבוצה זו (פחות מ-3% מהנשים בניסויים עם Makena שהוצגו לוועדה).
כן הוועדה החליטה שאחוז זעום זה אינו מאפשר הסקת מסקנות לגבי נשים בקטגוריה זו, ולפיכך התכשיר הומלץ להסרה.
על פי חוות הדעת של גינקולוגים בוועדה, היחס בין לידה מוקדמת לבין צוואר רחם קצר אינו ידוע. הוועדה הגיעה להחלטתה על בסיס הכישלון של Covis להדגים שיפור במצבם הבריאותי של ולדות או תינוקות בסמוך ללידתם.
חברת Covis דרשה מה-FDA תהליך שימוע פומבי (public hearing) בו הייתה החברה להציג את טיעוניה למניעת פסילת התרופה, וה-FDA נעתר לדרישה זו.
תאריך לשימוע עדיין לא נקבע, ותהליך ההיערכות לשימוע עלול לקחת חודשים. בתקופת הביניים Makena לא תוסר מהמדפים.
מסקנת הוועדה הייתה שהסיכונים בצריכת Makena בין היתר הם באירועים של תסחיפים פקקתיים (thromboemboli) שאינם חסרי משמעות, מה גם שהתכשיר לא מונע משמעותית אם בכלל לידות טרם-עת.
התגובה הצפויה של יצרנית התכשיר, חברת Covis הייתה: אנו מאמינים שהתכשיר יעיל באוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ללדת טרם-עת, ונמשיך לפעול עם ה–FDA כדי להבהיר נקודה זו.
המקרה הנידון כאן של החלטת ה-FDA לפסול תרופה שגוף רגולטורי זה עצמו אישר לשימוש בשנת 2011 בהליך אישור מואץ, מעלה שוב את הסוגיה של הליך האישורים המואצים של ה-DFA, והאם אין בהליך זה סכנה של טעות בשיקול הדעת המוכחת בדיעבד.
בתהליך המסורתי והרגולרי של אישור תרופות צריכה להיות מוכחת יעילות התרופה, והתועלת שהיא אמורה להסב למטפל שאמורה להיות גדולה מהנזק שהיא עלולה לגרום.
אחד השיקולים לאישור תרופות שהפכו מקובלים יותר בשנים האחרונות, הוא זה של surrogate endpoint שהוא מדד תוצאת ביניים, המתבטא לעתים במידת מעבדה, או בתמונה רדיוגרפית, או כל מדידה אחרת שאינה קשורה או מנבאת ישירות תועלת קלינית למטופל, כגון שיפור הרגשתו, תפקודו או הישרדותו.
כאשר הוגש תכשיר Makena לקבלת אישור FDA לראשונה בשנת 2011, לא הייתה ידועה התועלת הקלינית שלו לעובר או לוולד מעבר להשפעתו במניעת קיצור משך ההיריון. לפיכך, ובמסגרת מתן האישור בהליך המואץ, נדרשה יצרנית התכשיר לבצע ניסויי השלמה [confirmatory clinical trial(s)] שיוכיחו תועלת לעובר בטווח המיידי והרחוק יותר.
ה-FDA החל את תכנית האישורים המואצים בשנת 1992, ואולי לא במפתיע באישור המואץ של מספר תכשירים לאלה המודבקים עם HIV, כשהשיקול המיידי היה לאשר במהירות תרופות לטיפול במצבים מסכני-חיים.
עיקרון אישור תכנית חדשה זו, היה שאמנם ניתן אישור על סמך surrogate end points, אך באותה מטבע ה-FDA היה רשאי לדרוש מיצרני התרופה המאושרת בהליך מזורז להתחייב לבצע ניסויי המשך (מה שמוגדר כ- phase 4 confirmatory trials על מנת לעקוב אחר ביצועי התרופה בהקשר של תועלת קלינית, באופן שתוצאות לא-מספקות היו עלולות להביא לביטול האישור המוקדם.
אם נלך כברת דרך לאחור, נגיע לשנת 1975 כאשר ניסוי קליני קטן הגיע למסקנה שטיפול במהלך ההיריון עם17-α-hydroxyprogesterone caproate , האריך את ההיריון והפחית את התמותה בקרב היילודים.
תוצאות אלו הביאו את יצרן התכשיר באותה עת, חברת Adeva, לפנות ל-FDA בבקשה לאשר את התכשיר למניעת לידות טרם-עת. ה-FDA העניק אישור מוחש זה לתרופה בשנת 2011, למרות שלא כל הנוגעים בדבר ב-FDA תמך במתן אישור זה.
בזמנו איתר ה-FDA מספר ליקויים ובעיות סטטיסטיות בתוצאות הניסוי המקורי שהוגשו לעיונו, ודחה את הבקשה על הסף.
דרישת ה-FDA מחברת Covid הייתה שהניסויים המאשרים יימסרו לפני שנת 2016, אך Covid התעכבה במתן תוצאות ההמשך ל-FDA עד שנת 2019.
רק באוקטובר 2022 הגיע ה-FDA להחלטתו השוללת סופית את שיווק התרופה, אך כאן החליטה חברת Covis לא להיענות לדרישת ה-FDA ולבקש שימוע פומבי בנושא, בבחינת "הציבור יפסוק ויחליט", תופעה בהחלט יוצאת דופן בתחום המדובר.
נזכיר כאן, שהיה רק מקרה אחד בעבר בו ה-FDA פעל על פי סמכותו ו"משך" את האישור שהוא נתן בזמנו בהליך מזורז, לתרופה bevacizumab (שם מותג Avastin) לטיפול בסרטן שד.
כל הסאגה הזאת מציבה את ה-FDA בעמדה לא נוחה, לא רק מבחינה של איבוד יוקרה ופיחות באמון הציבור, אלא גם בצורך להתמודד עם גינקולוגים ומטופליהם המתעקשים להמשיך לטפל ולהיות מטופלים על Makena.
ה-FDA מוצא את עצמו במצב קצת לא נוח מול המרכז למניעת ובקרת מחלות (CDC) הממשיך לנהוג באופן פייסני כלפי התרופה, וממליץ שהשימוש בה יידון בדו-שיח בין המטופלת והרופא שלה.
הדחייה בהגעה להחלטה סופית ומחייבת על ביטול האישור המוקדם לשימוש בתרופה, עולה הון רב לחברות הביטוחים הרפואיים בארה"ב כמו גם ל- Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) ששלמו בין השנים 2018-2021 כ-700 מיליון דולר על תופעות לוואי שסבלו תינוקות שאימהותיהם צרכו Makena בעת הריונן, וביניהן גידולים סרטניים במוחותיהם (Murphey וחב' ב-American Journal of Obstetrics and Gynecology משנת 2022).
הסיפור של Makena עדיין בעיצומו, וכל עוד לא הוסר תכשיר זה מעל המדפים, ונשים הרות תמשכנה לצרוך אותו, השאלות לגבי יעילותו או שמא לגבי סכנות שהוא נושא בחובו. תמשכנה להיות על סדר היום.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
29/01/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן