הפּתוֹ-פיזיולוגיה של רמות מוגברות של ויטמיןB12 בשגרה הרפואית, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע  המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

חוסר הקשר הישיר בין רמות B12 בנסיוב לבין האפשרות להעריך האם קיים חוסר
"אמיתי" (true deficiency)
בוויטמין זה בגוף, הביא להכנסת מדידות של מטבוליטים של B12 לאינדיקציה של חסר תפקודי של הוויטמין.
שתי בדיקות מהסוג האחרון, הן של רמות הומוציסטאין וחומצה מתיל מלונית (להלן MMA), שתי בדיקות שהמעבדה הכימית בתל-השומר
הייתה חלוצה בהכנסתן לשגרה הרפואית בישראל כבר בתחילת שנות ה-90. חסר תפקודי של B12 מוביל לרמות מוגברות של MMA בדם ובשתן, כיוון שוויטמין B12 משחק תפקיד בהתמרה של methyl-malonyl coenzyme A ל-succynil coA על ידי האנזים methylmalonyl coenzyme A mutase.
רמות הומוציסטאין מוגברות כיוון שהאנזים methionine synthase זקוק ל-methylcobalamin לצורך הפיכת הומוציטאין למתיונין. רק בשנות
ה-80 הטכניקות למדידת 2 המטבוליטים הללו הפכו זמינות ורגישות, אם כי גם כיום יש
המטילים ספק באמינות של רמת הומוציסטאין ו-MMA לצורך קביעת התסמינים הקליניים שעלולים
לנבוע מחסר הוויטמין (Solomon
ב-Blood משנת 2005).

בשלב זה חוסר האמינות של רמת הומוציסטאין
כאינדיקטור מטבולי לחסר בהתמרת חומר זה ל-methionine הודגם במצבים של עקה חמצונית (Rogers וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2007).
לכן זה אינו מפתיע שבחולים עם סוכרת, מחלה הגורמת לעקה חמצונית, התגובה הקלינית של
נוירופתיה, נמצאה בערכי קובלמין שמעל 400 פיקוגרם/ מ"ל (שהיא רמה הכפולה מרמת
קובלמין הנחשבת לרמת הגבול התחתון של ויטמין זה (Solomon ב-Diabetes Care משנת 2011).
כתוצאה ממגבלות אלו, יש להסכים לכך שעדיין לא קיים "סטנדרט זהב" לאבחון
חסר קובלמין  (Solomon
ב-N0ew
England Journal of Medicine
משנת 2012), וכפי שנראה בהמשך, אפילו רמות מוגברות של קובךמין בנסיוב נמצאות
גבוהות, אין הדבר שולל חסר תפקודי של הוויטמין.

מהם המנגנונים הגורמים לרמות גבוהות של
קובלמין?
א) עליה ישירה ברמת ויטמין B12
הנגרמת מצריכה מרובה שלו או להזרקתו לגוף;
ב) השתחררות ישירה של הוויטמין ממאגריו בגוף;
ג) עלייה ברמת טרנס-קובלמין כתוצאה מייצור מוגבר שלו או מפינוי מופחת;
ד) זיקה מופחתת של B12
לטרנס-קובלמין. 

          מטבוליזם של B12 והקשר הפתו-פיזיולוגי לרמות ויטמין מוגברות
בנסיוב.

תוצאות פתולוגיות של רמות מוגברות של
קובלמין בנסיוב:
ויטמין B12 הוא קו-אזנזים נפוץ בגוף,
הקשור בעיקר בריאקציות של סינתזת DNA, ושל יצירת מתיונין מהומוציסטאין (Andres וחב' ב-Annals of Endocrinology משנת 2009, ו-Solomon ב-Blood Reviews מאותה שנה).
נתונים אלה מסבירים את ההתבטאויות הקליניות ההמטולוגיות, נוירולוגיות ואפיתליאליות
של חסר בוויטמין זה, וכן את ההצטברות בפלזמה של של סובסטרטים של ריאקציות
אנזימטיות הכרוכות ב-B12,
דהיינו MMA והומוציסטאין. בניגוד
לחסר B12, הפתו-פיזיולוגיה
והתוצאות הקליניות של רמות קובלמין גבוהות, נחקרו עד כה מעט מאוד.
כיום מעריכים שרמות מוגברות של ויטמין B12 בפלזמה יכולות לשמש אינדיקטור של חסר תפקודי
של הוויטמין עם תוצאות קליניות שבאופן פרדוקסלי דומות לאלה שמוצאים בחסר הוויטמין.
אכן, עליה בקישור של B12
לטרנס-קובלמינים, באופן שניוני לעליה ברמת הוויטמין בפלזמה (ובעיקר ל-TC I ול-TC III הנושאים את רובו הגדול של הוויטמין בדם),
גורמת לדעיכה פוטנציאלית בכמות הוויטמין הנקשרת ל-TC II הנושא את הוויטמין לתאים ולרקמות. 
 

לפיכך, יכול להתרחש חסר תפקודי של ויטמין B12 במקביל לעליה ברמת הומוציסטאין ו/או MMA, על אף שהאנומליה ההתחלתית במקרים אלה אינה
קשורה לחסר של B12
(על פי Kanazawa וחב' ב-Laboratory Investigation משנת 1985, ו-Baker וחב' ב-Journal of American college of Nutrition משנת 1998).
פרט לכך, חסר תפקודי של הוויטמין עלול להיגרם על ידי הכשל של כבד פגוע לקלוט
קובלמין מהנסיוב. או כתוצאה מדליפה של B12 מאותו כבד פגוע לפלזמה (Hagelskjaer ו-Rasmussen ב-Clinical Chemistry משנת 1992).
מקרים של מחלת כבד ומפגעים מיאלו-פרוליפרטיביים (MPDs) הגורמים לאנומליות במשק ויטמין B12 תוארו בספרות הרפואית (Lambert וחב' ב-Digestion משנת 1997, Carmel ו-Eisenberg ב-Cancer משנת 1977, ו-Gauchan וחב' ב-Clinical Lymphoma Myeloma Leukemia משנת 2012). 

הפרופיל האטיולוגי של קובלמין מוגבר בנסיוב:
העלייה הפשוטה של קובלמין בפלזמה היא ברוב המקרים א-תסמינית. מנקודת מבט מעשית,
הממצא של רמת קובלמין גבוהה בנסיוב חייב להיות מלווה על ידי בדיקה לסיבה של ממצא
זה.
יתרה מכך, למרות שרמות גבוהות של קובלמין אינן בלתי שכיחות הן עלולות להיות כרוכות
משמעותית להמופתיות ממאירות, או לגידולים סרטניים סולידיים. יש לציין שרוב האבחונים
של מחלות סרטניות אינן מזוהות בשלב המוקדם הטרום-גרורתי. יש לציין ש-Artendt ו-Nexo בסקירתם משנת 2012 ב-PLos One, קבעו שרמות קובלמין גבוהות היו כרוכות
משמעותית עם אלכוהוליזם (פי 5.74 יותר מאשר בלא-אלכוהוליסטים), היו כרוכות
משמעותית עם מחלת כבד (פי 8.53 יותר מאשר באלה עם כבד בריא) וכן כרוכות משמעותית
עם מחלה סרטנית (פי 5.48 יותר מאשר באנשים עם רמות קובלמין תקינות).
סקירתם של Arendt ו-Nexo אף קובעת שרמות קובלמין מוגברות יכולות
להימצא במטופלים עם מחלות כליות, מחלות אוטו-אימוניות ומחלה
ברונכו-פולמונארית. 

צריכה מוגברת של ויטמין B12:
צריכה פומית מוגברת של ויטמין B12,
קלה יחסית לזיהוי במהלך האנמנזה (לימוד תולדות הנבדק). בנוסף, עירוי או הזרקה
לטווח ארוך של ויטמין B12,
עלולים לגרום להופעת נוגדנים עצמיים כנגד TC II, מה שיכול להפחית את הפינוי של TC II מהגוף (Carmel וחב' ב-Blood משנת 1977, ו-Bowen וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2006). תרחיש אוטו-חיסוני זה זוהה
ב-30% מהמקרים במחקר במטופלים עם אנמיה ממארת בדנמרק (Schwartz ו-Bastrup-Madsen ב-Scandinavian Journal of Hematology משנת 1968).

רמות מוגברות של קובלמין בנסיוב וגידולים
סרטניים סולידיים:
הקשר בין עודף קובלמין בנסיוב וגידולים סולידיים, תואר לראשונה ותועד על ידי Ralph Carmel בשנות ה-60 ונסקר על ידיו ב-1975 ב-New England Journal of Medicine. מספר מחקרים בהמשך איששו
את ממצאי Carmel ואף ניסו לזהות את
המשמעות האבחונית והפרוגנוסטית של הקשר האמור.
הקרצינומה המעורבת ביותר היא קרצינומה הפאטו-צלולרית (HCC), וכן גידולים שניוניים של הכבד, השד, המעי
הגס, הקיבה ובלוטת הלבלב.
במחקר של Fremont וחב' ב-Tumor Biology משנת 1991, נמצא שבערך 50% מהמאובחנים  עם HCC נמצאה רמת קובלמין גבוהה בנסיוב.
במטופלים עם גרורות בכבדה שכיחות של רמת קובלמין גבוהה בנסיוב הוערכה בין 30-40%, כאשר
רמת הוויטמין הגיעה לעתים לרמות מוגברות ביותר (Gimsing ו-Hippe ב-Scandinavian J Hematology משנת 1978). 

במחקר של Chiche וחב' ב-Revue Medicine Interne משנת 2008, נמצא שב-23%
מהמטופלים עם רמות קובלמין גבוהות בנסיוב, היו קודם לכן בעלי גידולים סולידיים
בלתי-מאובחנים ב-73% מהמקרים, כיוון שהם היו בשלב מוקדם לא-גרורתי עדיין ב-80%
מהמקרים. הקשר בין רמת קובלמין בנסיוב לבין מחלות ממאירות, תואר גם על ידי Deneuville וחב' ב-Revue Medicine Interne משנת 2009.
הם מצאו רמת קובלמין מוגברת בכלל המחלות הסרטניות שהייתה גבוהה ב-80% בהשוואה
למקרים לא סרטניים, שהייתה גבוהה ב-190% במחלות סרטניות גרורתיות, שהייתה גבוהה
ב-230% ב-HCC, שהייתה גבוהה ב-370%
לסרטני כבד ראשוניים אחרים, והייתה גבוהה ב-520% במחלות סרטניות עם גרורות לכבד.
מנקודת מבט פרוגנוסטית הקשר שנמצא במקרים אחדים בין הגודל של גידולים סרטניים,
בעיקר אלה של הכבד, לבין שיעור העלייה של ויטמין B12, רמז לאפשרות שדרגת רמה מוגברת זו, יכולה
אולי לשמש כסמן סרטני של פרוגנוזה גרועה (Kane וחב' ב-Gut משנת 1978, ו-Wheeler וחב' ב-Medical & Pediatric Oncology משנת 1986). ב
הקשר זה, יודגש שערך ניבוי חזק של רמות קובלמין גבוהות למוות קרב, נמצא בקבוצת
חולי סרטן מטופלים בהוספיס וכן מטופלים קשישים (Salles וחב' ב-Journal of American Geriatric Society משנת 2005). 

בגידולים בכבד, המנגנונים הראשוניים להם
יוחסה העלייה ברמת ויטמין B12
בנסיוב, הם הירידה בפינוי מהכבד של הקומפלקס haptocorrin-cobalamin בגלל הרס מוגבר של
הפאטוציטים, והפחתה במספר הקולטנים ל-haptocorrin על פני הההפאטוציטים הסרטניים. בגידולים
סולידיים אחרים, רמת קובלמין מוגברת בנסיוב קשורה אולי לעודף סינתזה של
טרנס-קובלמינים על ידי הגידול. 

רמות קובלמין מוגברות בנסיוב ומפגעי דם:
רמת קובלמין גבוהה היא אנומליה המופיעה לעתים שכיחות בסרטני-דם, בעיקר במחלות
מייאלו-פרוליפרטיביות כגון chronic myelo-monocytic leukemia ו-HES או primary hypereosinophilic syndrome ראשוני, בתסמינים
מיאלו-דיספלסטיים ובלויקמיות חריפות, בפרט ב-promyelocytic leukemia (הידועה כ-AML3).
בספרות הרפואית המאוד מוקדמת, רמות קובלמין גבוהות בנסיוב נכללות בין הפרמטרים
הביולוגיים המצביעים בחוזקה לאפשרות של תסמונת מייאלו-פרוליפרטיבית, כולל chronic myeloid leukemia, פוליציטמיה ראשונית
(מחלת Vasquez) ותרומבוציתמיה,
יש לציין שמפגעים לימפו-פרוליפרטיביים רק לעתים נדירות כרוכים ברמת קובלמין גבוהה
בנסיוב, פרט למיאלומה נפוצה (multiple myeloma) בה ניתן למצוא עודף אך גם חסר ברמת ויטמין B12. במחקר של Chiche וחב' נמצא קשר מובהק סטטיסטית בין רמות
ויטמין B12 הגבוהות מ-1,275
פיקוגרם/מ"ל וסרטן דם. רמה מוגברת של B12 בשגשוג תאי השורה המייאלואידית נובעים בעיקר
מההפרשה של haptocorrins והקודמנים שלהם מתאים
גרנולוציטיים (Gimsing
ב-DFanish
Medical Bulletin
משנת 1998, Amalich וחב' ב-Journal of Medicine משנת 1990, 

רמות קובלמין גבוהות בנסיוב ומחלות כבד:
התפקיד של הכבד במטבוליזם של קובלמין, מגביר את הסבירות שמחלות כבד חריפות או
כרוניות, ללא קשר לאטיולוגיה שלהם, מהוות  סַפָּק של מצבים של רמת קובלמין
גבוהה בנסיוב. באופן סכמאטי שלושת המצבים העיקריים הם מחלות כבד חריפות, מחלות כבד
כרוניות וקרצינומה של תאים הפאטוציטים.
במחקריהם של Chiche וחב', 20 מתוך 65 מטופלים
(31%) עם מחלת כבד לא סרטנית בהם 80% עם מחלה כרונית ו-20% בשלב מתקדם של שחמת
הכבד, נמצאו עם רמת B12
גבוהה, והחישוב הראה שהסיכון לרמה גבוהה זו היה פי-4.3 גבוה יותר מאשר בנבדקים ללא
מחלת כבד.
הפטיטיס חריפה יכולה ב-25-40% מהמקרים להיות מלווה על ידי רמת קובלמין גבוהה
בנסיוב, שייחסו אותה לשחרור מוגבר של קובלמין מהכבד, וסינתזה מופחתת של TC II  (על פי Hagelskjaer ו-Rasmussen ב-Clinical Chemistry משנת 1992).   

בשחמת הכבד (cirrhosis) רמה גבוהה של קובלמין יכולה להימצא פי-5
מעל הסף העליון של מקרים אלה בנבדקים עם כבד בריא.
יש שקובעים שדרגת ההגברה של רמת הוויטמין בנסיוב היא במתאם עם חומרת השחמת.
נראה שבשחמת הקליטה של ויטמין B12
בכבד נמוכה יחסית, מה שמגביר את רמתו בנסיוב.  גם מחלת כבד אלכוהולית מהווה
חלק ממחלות כבד עם רמת B12
גבוהה (Fragasso וחב' ב-European Journal of Internal Medicine משנת 2010).
על פי Baker וחב' במחקר משנת 1998,
נמצא שבמחלת כבד אלכוהולית, יש הגברה ברמות TC I ו-TC III הקושרים ויטמין B12 ומונעים הפרשתו בשתן. באותו מחקר נמצא
שבאלכוהוליזם יש ירידה ברמת TC II
וממילא פחות ויטמין נקלט על ידי תאים ורקמות מה שמותיר אותו ברמה גבוהה
בפלזמה. 

סיבות נוספות לרמה מוגברת של קובלמין
בנסיוב:
תפקיד הכליות במטבוליזם של ויטמין B12 כבר מקובל אם כי לא ברור לחלוטין. כשל כליות
הוא אחד התרחישים שמגבירים את רמת ויטמין זה בנסיוב.
המנגנון המוצע הוא הצטברות בנסיוב של טרנס-קובלמינים (Hofer ו-Elian ב-Clinical Investigation Medicine משנת 2004). נמצא קשר בין
נפרופתיה אינטרסטיציאלית לבין רמת קובלמין מוגברת פי-2.7 מאשר בתפקוד כליות תקין,
וגם Carmel מצא במחקריו שקליטת
קובלמין על ידי הקולטנים ל-TC II
נפגעת במחלת כליות. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.