חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

התרופות שעלו לכותרות בשנת 2015, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג
 לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.       

מדי שנה מאשר ה-FDA  לשימוש כמה עשרות תרופות
חדשות. נסקור כאן מספר תרופות שזכו בשנת 2015 לקבל את אישור ה-
FDA, כאשר חלקן כבר צדו את
העין ואת הדמיון, כתרופות בעלות פוטנציאל טיפולי מבטיח בתחלואות שונות.

1. מעכבי PCSK9
להפחתת רמת כולסטרול-
LDL:

ה-FDA אישר את 2 התרופות הראשונות ממשפחת מעכבי PCSK9 או  proprotein
convertase subtilisin/kexin type 9
שהוא אנזים הנקשר לקולטנים של LDL-כולסטרול, ועל ידי כך מונע
את יכולת הקולטנים האלה להרחיק
LDL מהם את תוך הכבד. 
עיכוב אנזים זה יאפשר שמולקולות
LDL כן תיספחנה על ידי הקולטנים ובכך פוחתת רמת LDL בדם.
מעכבים אלה מתאימים לטיפול באנשים שינם מגלים סבילות להשפעות הלוואי של סטטינים.
LDL הוא אחד מגורמי הסיכון
הראשיים למחלה קרדיו-וסקולארית, והפחתת רמתו היא כאמור את המטרות הפמצבטיות
העיקריות. שני התכשירים,

 alirocumab (שם מותג Praluent) מיוצר על יד חברות  Sanofi ו-Regeneron, ו- evolocumab (שם מותג Repatha) מיוצר על ידי Amgen. הביקורת שליוותה את
אישור התרופות על ידי ה-
FDA התמקדה בעלות הטיפולים הגבוהה שהוערכה אז בלמעלה מ-14,000 דולר
למטופל לשנה.

כותב דברים אלה הקדיש באתר זה שלושה מאמרים מפורטים על הסגולות
המיוחדות והמבטיחות של שני הנוגדנים החד-שבטיים מעכבי
PCSK9, ולדעתו אם יימצא פתרון
הוגן להפחתת עלות הטיפולים, יהוו מעכבים אלה תרופות ברות תחרות בעידן הסטטינים.

2.  Zarxioלטיפול בחולי
סרטן תחת כימותרפיה או כאלה שהושתלו מח עצם:

בחודש מרס 2015 העניק ה-FDA אישור לחברת Sandoz את שיווק של התכשיר filgrastim-sndz (שם מותג Zarxio), מה שהופך תכשיר זה
לתרופת
bio-similar הראשונה מאז ומעולם
שאושרה לשימוש בארה”ב.
תרופת
bio-similar או תרופה ביולוגית דומה
היא תרופה חדשה אשר פעולתה זהה לתרופות המקור הנמצאות כבר בשוק. תכשיר
Zarxio זהה לתרופה הביולוגית ניופוגןFilgrastim-Neupogen) של חברת Amgen. ואמנם Zarxio קיבל אישור לאותן התוויות
להן אושר לשימוש
Neupogen.

תרופות ביולוגיות לחלוטין שונות מתרופות כימיות, לכן בעוד שהחלפת
תרופות מקור כימיות בתרופות גנריות היא דרך מקובלת ונוחה ומשמשת להוזלת עלויות
הטיפול, החלפת תכשירים ביולוגיים בתכשירים גנריים או
bio-similar, הוא הליך מסובך. 


תרופות ביולוגיות מיוצרות בתרביות תאים, ובהתאם הם מכילים חומר ביולוגי פעיל שיכול
להיות דומה לזה שבתכשיר הביולוגי המקורי (תרופות ביולוגיות אחרות)  אם כי לא זהה. המבנה המרחבי המולקולארי שלהם
מסובך, באופן ששינוי קל באחד ממרכיבי התרופה הביולוגית משפיע על יעילותן ואף על
בטיחותן.

מדובר אם כן בתרופות חדשות שנבחנו במחקרים קליניים מקובלים ויעילותן
הוכחה,  בניגוד לתכשירים גנריים רגילים שלא
מצריכים ביצוע מחקרים קליניים.

תכשירים ביולוגיים הינם תכשירים המכילים חומר פעיל שהופק מהחי. בשל
מורכבותם הרבה ודרך הייצור שלהם, חומרים ביולוגיים פעילים הינם דומים, אך לא זהים.

תכשיר
bio-similar
הינו תכשיר רפואי ביולוגי,
המכיל חומר פעיל דומה לחומר פעיל של תכשיר ביולוגי מקורי, המכונה גם ‘תכשיר
הייחוס’ (
reference product) במאפייני איכות, פעילות ביולוגית, בטיחות ויעילות, כפי שכבר הוכח
במבחנים השוואתיים.

השימוש ב-Zarxio מיועד לחולי סרטן מטופלים בכימותרפיה או באלה העוברים השתלת מח
עצם, והוא מסייע למנוע זיהומים הנובעים מהחלשת מערכת החיסון בהשפעת הכימותרפיה.
אישור
Zarxio על ידי ה-FDA , משך תשומת לב רבה לא רק
בהיותו תכשיר ה-
bio-similar שעשה היסטוריה בעצם אישורו כתכשיר ראשון בקטגוריה זו, אלא גם עקב
ניסיונות חברת
Amgen לחסום את שיווק התכשיר בארה”ב, בטענה שחברת Sandoz לא סיפקה די נתונים שיקנו
לו מעמד של תרופת
bio-similar, אלא שמאבק זה נכשל בספטמבר 2015 בבית הדין לערעורים שם.

Neupogen נכלל בסל התרופות בישראל להפחתת החומרה של נויטרופניה במטופלי
כימותרפיה המדכאת את מח העצם או למושתלי מח עצם, באלה עם ספירת נויטרופילים נמוכה
כרונית, להעלאת הספירה הנויטרופילית והפחתת זיהומים בילדים ומבוגרים הסובלים
מנויטרופניה מולדת חמורה, או מנויטרופניה אידיופאתית וסובלים מזיהומים משמעותיים
מבחינה קלינית.

3. Orkambi
לטיפול בחולים עם לייפת כיסתית (
cystic fibrosis):

בחודש יולי 2015 אישר ה-FDA  לשימוש את התכשיר Orkambi, (שהוא תכשיר משולב הניתן
כגלולה המכילה
lumacaftor ו-ivacaftor, כתרופה זמינה ראשונה לטיפול בחולים עםcystic    fibrosis (להלן CF), להם 2 עותקים
(הומוזיגוטים) של מוטציית השִמִט (
deletion) F508 בגן CFTR המקודד לחלבון הנושא אותו שם ומשמעותו cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator
, שהוא
למעשה תעלת כלוריד.
הנוכחות של העותקים של מוטציה זו הגורמת למחלה, מופיעה בערך במחצית האנשים עם
ציסטיק פיברוזיס בארה”ב.
Lumacaftor היא תרופה המשמשת כ-chaperone כלומר מסייעת לחלבונים
להתקפל באופן נכון ובכך היא מייצבת אותם, ועל ידי כל מגדילה את מספר חלבוני
CFTR  הנעים לכיוון הממברנה ומתקבעים על
פני התא.

Ivacaftor היא תרופה המגבירה את הפוטנציאל של CFTR, על ידי שהיא מגבירה את
יכולת התפקוד של חלבוני
CFTR  פגומים
כתוצאה מהמוטציה בגן זה, על ידי הגברת היכולת של חלבוני
CFTR אלה לשמש
“שערים” (
gates) דרכם יכולים לעבור יונים ולחצות את ממברנת התא. מחקרים in vitro בתרבית, הראו ש-2 התרופות
המרכיבות את
Orkambi פועלות ישירות על חלבון CFTR  בתאי אפיתל
שנלקחו מסימפונות הריאה של ואף בתאים אחרים עם מוטציית
F508del, והגבירו את מסבר חלבונים
CFTR
 על פני ממברנת התאים,
הגבירו את יציבותם של חלבוני
CFTR  ואת תפקודם בהגברת
הטרנספורט של יוני כלוריד.

 Orkambi פותחה על ידי Vertex Pharmaceuticals, כאשר ל-lumacaftor אין שימוש תרופתי בתור תרופה יחידה. פיתוח Orkambi התבצע תוך בחינתו במדגם
של 1,100 משתתפים. נמצא שחולי
CF  שנטלו תכשיר משולב זה,
נהנו משיפור תפקוד הריאות שלהם, בהשוואה לטיפול בפלצבו. 


כיוון ש-
CF מחלה נדירה, קיבל התכשיר Orkambi מעמד של “תרופה
יתומה”. התכשיר מיועד לחולי
CF  מעל גיל 12 שנה, והיא
מופיעה כטבלית או גלולה המכילה 200 מיליגרם
lumacaftor, ו-125 מיליגרם ivacaftor בנטילה פומית, פעמיים
ביום, או מינונים נמוכים יותר באלה עם
CF  מתון.

בחירת המינון הרצוי של lumacaftor ו-ivacaftor:

ניסוי מבוקר כנגד פלצבו, כפול-סמיות, גייס 97 חולי CF לבנים בני 18 שנה ומעלה,
הומוזיגוטים למוטציה
F508del. לכולם נמדדו תפקודי הריאות ונקבע ppFEV1<40


בניסוי, 76 משתתפים נבחרו באקראי להיות מטופלים אחת ליום עם 200 מיליגרם, 400
מיליגרם ו-600 מיליגרם או 400 מיליגרם אחת ל-12 שעות של
lumacaftor, לתקופה של 28 יום,
שלאחריה הוסיפו להם
ivacaftor  במינון של
250 מיליגרם אחת ל-12 שעות, ואילו 27 משתתפים טופלו בפלצבו.
שימוש ב-2 מדדים של ספיקת הריאות
FEV1 ומדד רמת הכלוריד בזיעה (מבחן זיעה) הביאו למסקנה שטיפול משולב של
400 מיליגרם 
lumacaftor ו-250 מיליגרם ivacaftor אחת ל-12 שעות, או טיפול משולב של 600
מיליגרם
lumacaftor אחת ליום ו-250 מיליגרם ivacaftor אחת ל-12 שעות היו
השילובים האופטימאליים. השפעה משפרת זו של מדדי
CF הייתה בתוקף למשך כל
תקופת הניסוי והטיפולים המשולבים שנמשכו 24 שבועות.

תופעות לוואי כתוצאה משימוש ב-Orkambi עלולות לכלול קוצר נשימה, דלקת ריריות האף
והלוע (
nasopharyngitis), בחילות, שלשולים,
זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, עייפות, עליה ברמת 
CPK או קראטין פוספו-קינאזה
בדם, פריחה עורית, נפיחנות (גאזים מרובים), נזלת ותסמינים דמויי שפעת.

יוני כלור מסוגלים לנוע אל תוך תאים ולצאת מתוכם. תנועה דו-כיוונית זו
מסייעת לשמור על מאזן המלח (סודיום כלוריד) והמים באיברים אחדים. בריאות תנועת
כלוריד זו שומרת על דלילות החומר הרירי ועל אפשרות תנועתו. המוטציה
F508del משפיע
כאמור על מספר חלבוני
CFTR שמצליחים להגיע אל פני התא, אך גם אלה שמצליחים להגיע ליעד
זה אינם ממלאים כהלכה את תפקידם המיועד כתעלות דרכן נעים יוני הכלור. 


פגמים אלה מפחיתים את כמות יוני הכלור שיכולים לנוע אל תוך תאים ומחוצה להם. הדבר
משפיע על מאזן המלח והמים, ובריאות הדבר גורם לריר סמיך ודביק המקשה על
הנשימה.     

ניסויים קליניים עם Orkambi: יעילות תכשיר זה בחולי CF  הומוזיגוטים למוטציה F508del, נחקרה ב-2 ניסויים קליניים
אקראיים, כפולי-סמיות ומבוקרים כנגד פלצבו, שנמשכו 24 שבועות. 


בשני ניסויים אלה השתתפו 1,108 מטופלים עם
CF, אשר 369 מתוכם טופלו בתכשיר פעמיים ביום. הניסוי הראשון בחן 549
חולי
CF  מגיל 12 שנה ומעלה, עם מדד נשימה ppFEV1 בין 40-90. הניסוי השני
בחן 559 חולי
CF  בגיל 12 שנה ומעלה, עם
מדדי נשימה זהים לאלה שבניסוי הראשון.
המשתתפים ב-2 הניסויים חולקו באקראי ל-3 קבוצות: בקבוצה הראשונה הטיפול כלל 400
מיליגרם
lumacaftor ו-250 מיליגרם ivacaftor אחת ל-12 שעות; בקבוצה
השנייה הטיפול כלל 600 מיליגרם
lumacaftor אחת ליום ו-250 מיליגרם ivacaftor אחת ל-12 שעות; הקבוצה השלישית קבלה
פלצבו. 

הטיפולים נמשכו 24 שבועות והדיאטה כללה כמות שומנים רגילה, ובעת
הטיפול האמור, המשיכו משתתפי הניסוי לקבל את תרופותיהם המקובלות כנגד
CF. בשני הניסויים הטיפול ב-Orkambi, הביא לשיפור ניכר מבחינה
סטטיסטית ב-
ppFEV1 בהשוואה למטופלים בפלצבו (כאשר המובהקות הסטטיסטית הייתה (p=0.0003 בניסוי הראשון ו-p<0.0001 בניסוי השני. השיפור ב-ppFEV1 לה היה תלוי בגיל המטופל,
בחומרת המחלה, במגדר או באיזור הגיאוגרפי. .  

המחשות גרפיות של CF:

במצב תקין יוני כלוריד מסוגלים לחדור את תוך התא. מה שמסייע לשמור על
מאזן נכון של מלח (
NaCl) ומים ברקמות שונות. בריאות שמירת מאזן זה חיונית לשמור על הריר (mucus) הריאתי בדרגת סמיכות
נאותה, מה שמאפשר את זרימת הריר בחופשיות בריאות. החלבון
CFTR  חיוני למנגנון זה.

                

כאשר מופיעה מוטציה F508del היא פוגעת בחלבון CFTR באופן שהוא מתקשה להגיע מהציטוזול על שטח הפנים של התא, ואף המספר
המצומצם של חלבוני
CFTR שמיעים אל פני התא, אינם מתפקדים כראוי, ובכך נפגעת התנועה של יוני
כלוריד בתעלות הכלוריד הספציפיות ליון זה. המגבלה של תנועת יוני כלוריד לתוך התא
ומתוך התא החוצה, משבש את מאזן המלח והמים בתאים, מה שגורם לריר הריאתי להיות סמיך
ודביק, אחד התסמינים הבולטים של מחלה זו.

נמשיך לתאר תרופות נוספות שאושרו לשימוש על ידי ה-FDA  בשנת 2015, במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים