התרופה Ixabepilone: נציגה חדשה של משפחת ה-epothilones לטיפול בסרטן שד גרורתי.

פרופ' בן-עמי סלע , מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,   פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באוקטובר 2007 אישרה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) לחברת Bristol-Myers Squibb את שיווק התרופה ixabepilone לטיפול בחולות עם סרטן שד גרורתי, תחת שם המותג Ixempra. תרופה זו פועלת על ידי התקשרות למבנים השלדיים של התא הידועים כ-microtubules, ושיבוש הדינמיקה של מבנים אלה החיונית לתהליך חלוקת התא, מיטוזה. זו התרופה הראשונה ממשפחת החומרים האנטי-סרטניים המכונים epothilones, המאושרת לשימוש, וכצפוי היא מעוררת סקרנות ותקוות רבות.

מאז אמצע שנות ה-80 תפסו חומרים המנטרלים ופוגעים ב-microtubules מקום מרכזי בטיפול ממאירויות שונות, אך בעיקר בסרטן השד. בין חומרים אלה ניתן למנות את הטַקסֶנים (taxanes) שהידועים ביניהם paclitaxel המוכר יותר כ-Taxol, וה-docetaxel (המוכר כ-Taxotere), שיעילותם הוכחה במרוצת השנים, אם כי השימוש בהם הוגבל לעתים בשל הופעת עמידות לתרופות אלה. מגבלה אחרות של שימוש בטקסנים, היא רעילותם למערכת העצבים שהתבטאה בעיקר בנוירופתיה היקפית.

מהם ה-microtubules שנתייחס אליהם להלן כמיקרוטובולים? אלה הם מבנים סיביים הנוצרים על ידי פּילמוּר (polymerization) של תת יחידות α ו-β של tubulin, ויש להם תפקיד מרכזי בתאים, כולל המבנה המורפולוגי של התא, חלוקת התא ושגשוגו.

לדוגמא, מיקרוטובולים מהווים את שלד הכישור (spindle) המפריד בשעת המיטוזה (חלוקת התא) את הכרומוזומים כשהתא האנושי מתחלק לשני תאי-בת. התהליך המאוד דינאמי של פילמור המיקרוטובולים, קריטי ליצירת הכישור בחלוקת התאים, ושתי משפחות של חומרים הם המגיבות העיקריות עם תת היחידות של tubulin, ובכך משבשות את יצירת הכישור ואת חלוקת התא, וממילא יש להם פעילות אנטי סרטנית ניכרת.

משפחת חומרים אחת היא זו של אלקלואידים המופקים מצמח ה-Vinca, וכאמור הטקסנים הם משפחת החומרים השנייה. השיבוש של תפקוד מיקרוטובולים על ידי חומרים אלה, מביא לחסימת תהליך המיטוזה בפאזה הידועה כ- G2/M, וכך התא עובר אפּוֹפּטוֹזיס, או מוות תאי. 

ההצלחה הקלינית בטיפול בתרופות ממשפחת הטקסנים, עודדה מאמצים לזהות ולפתח תרופות אחרות המכוונות כנגד המיקרוטובולים בתא הסרטני, שתהיינה עדיפות על התרופות הקיימות. אכן, בשנת 1993 היה זה Hofle, שגילה משפחה חדשה של חומרים, אֶפּוֹתילוֹנים (epothilones), המגיבים עם מיקרוטובולים, נוצרים בעת התסיסה של חיידקים ממשפחת המיקסוֹבּקטריוּם S. cellulosum המפרקים תאית (צלולוזה). למרות שבמקור חומרים אלה תוארו כחומרי טבע מאקרולידים בעלי יכולת לקטול פטריות (fungicidal), התעורר העניין בהם כחומרים אנטי-סרטניים כאשר בניסויים בתרבית (in vitro) זוהתה יכולתם לגרום לפילמור של מיקרוטובולים בריכוזים מאוד נמוכים.

בדומה לטקסנים, גם האפותילונים משרים קישור ואיגוּד (bundling) של מיקרוטובולים, ליצירה של כישורים רב-קוטביים, ועוצרים את תהליך המיטוזה (חלוקת התא). אפותילונים בדומה ל-Taxol, מתחרים בקישור לאותו אזור דמוי-כיס (pocket) על פני ה-β-tubulin, מה שהוביל להשערה שקישורם למיקרוטובולים זהה לחלוטין. אך מחקרים מתקדמים בשיטות של ספקטרוסקפית- NMR, הראו שאמנם epothilone-A ו-Taxol, מראים חפיפה ניכרת לגבי אתר הקישור שלם לטובולין, ישנם הבדלים עדינים באופן ועוצמת קישור זה.

 נמצא שאפיתלונים A ו-B הם בעלי פעילות אנטי-סרטנית ניכרת, ועוד משמעותי מכך, שיש להם פעילות אנטי-סרטנית אפילו על תאים סרטניים בתרבית המגלים עמידוּת כנגד טקסנים. אך התברר שפעילותם האנטי-סרטנית בגוף החי (in vivo) הייתה פחותה בהרבה כיוון שאינם חודרים לרקמות רבות (מוגבלים מבחינה פרמאקו-קינטית), וכן כיוון שהם אינם יציבים מבחינה מטבולית. לכן סינתזו כ-300 אנלוגים סינתטיים למחצה של אפיתלונים עד שהתקבלה בין השאר גם הנגזרת AZA-epothilone B, או BMS-247550, הידועה היום כ-ixabepilone.

היעילות והבטיחות של ixabepilone, נבחנו במספר ניסויים קליניים. תכשיר זה ניתן בעירוי ורידי אחת ל-3 שבועות במינון של 40 מיליגרם לממ"ר, בשילוב עם capecitabine (שם מותג xeloda), וטיפולים אלה נעשו בהשוואה לטיפול ב-capecitabine לבד. ניסוי זה כלל 752 מטופלות עם סרטן שד מקומי מפותח או עם סרטן שד גרורתי, כאשר כולן כבר טופלו קודם לכן באנתרציקלינים או בטקסנים, ואשר מחלתם לא הגיבה לטיפולים אלה והמשיכה להתקדם לפי הקריטריונים הבאים: התקדמות התהליך הגרורתי של השאת בתוך 3 חודשים מהטיפול האחרון באנתרציקלין, או התחדשות בהגדלת הגידול המקומי תוך 6 חודשים לאחר טיפול באנתרציקלין בגישה טיפולית של neoadjuvant.

טיפול אחרון זה הוא מעין טיפול מקדים המיועד להקל על שלב הטיפולים הבא, לדוגמא: כימותרפיה, הקרנות או טיפול הורמונאלי הניתנים לפני ניתוח. בסרטן השד, טיפול neoadjuvant נועד לכווץ גידול גדל מימדים, כדי להקל מאוחר יותר על הוצאתו בניתוח. בדומה, תנאי להשתתפות בניסוי זה היה התקדמות התהליך הגרורתי בתוך 4 חודשים מהטיפול האחרון ב-taxane, או התחדשות בהגדלת הגידול תוך 12 חודשים מהטיפול ב-taxane בגישה של טיפולneoadjuvant . תוצאות טיפול משולב זה הראו שיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות במחלה (PFS או progression-free survival) בהשוואה לטיפול ב-capecitabine בלבד, 5.7 חודשים בהשוואה ל-4.1 חודשים, כאשר בטיפול המשולב נמצא מדד תגובה אובייקטיבית של הגידול של 35%, בעוד שבטיפול ב-capecitabine בלבד הוא נקבע כ-14%.   

ניסוי קליני להעריך את התגובה ל-ixabepilone כתרופה יחידה נערך בקרב 126 נשים עם סרטן שד גרורתי או מקומי. הטיפול כלל עירוי תוך ורידי אחת לשלושה שבועות של 40 מיליגרם לממ"ר של תרופה זו. בניסוי זה, הדרישה או התנאי לבחירת המטופלות הייתה שהן כבר טופלו קודם לכן עם אנטרציקלין, עם taxane וכן עם capetibaline, שלא הביאו לנסיגה במחלה.

תוצאות ניסוי זה שפורסמו ב-2007 ב-Journal of Clinical Oncology, הראו תגובה חיובית בבחינה של בלוטות הלימפה האקסילריוֹת ב-11.5% מהמקרים, כאשר מדד בחינת הבלוטות האקסילריות הוא הנחשב ביותר להערכת מצב המחלה וההישרדות ממנה. עצירה בתהליך הגרורתי  או בהגדלת מסת השאת הראשונית (stable disease) הושגה ב-50% מהמטופלות, והשפעה חיובית זו הייתה בתוקף ממושך יותר מ-6 חודשים ב-14% מהמטופלות.

שני ניסויים קליניים אלה, הביאו לאישור של ixabepilone על ידי ה-FDA, לטיפול משולב עם capecitabine בנשים עם סרטן שד מקומי מתקדם או סרטן שד מפושט, בהן כבר נכשל הטיפול המקובל באנתרציקלין או ב-taxane, או לטיפול יחיד באותן נשים בהן נכשל הטיפול באנתרציקלין, ב-taxane וב-capecitabine.

למרות שטקסנים ואנתרציקלינים הם בין התכשירים הכימותרפיים היעילים ביותר בטיפול בסרטן שד גרורתי, והם משמשים כטיפול הקו הראשון, בנשים רבות הגידולים אינם מגיבים היטב לטיפולים אלה, כאשר אחרות תחווינה תגובות לוואי רעלניות של טיפולים אלה לאחר פרק זמן ראשון של תגובה לטיפול.

תיאוריה אחת לכישלון הטיפול בתרופה כימותרפית הוא בהופעת עמידוּת לתרופה, שיכולה להיות תורשתית או נרכשת. בנוסף, השימוש הגובר באנתרציקלינים וטקסנים, הביא לעליה במספר המטופלות עם עמידות או מחלה שאינה מגיבה היטב לתרופות אלה בעיקר בתחום הגרורתי. קודם לאישור של ixabepilone הטיפול היחיד שאושר לאוכלוסיה זו היה capecitabine, ו-75% מהמטופלות עם עמידות לאנתרציקלינים ול-taxane, אינן מגיבות ל-capecitabine. 

עד כה, ניסוי phase III אחד, וארבעה ניסויי phase IV הראו יעילות של טיפול ב-ixabepilone בתחום הגרורתי. באשר לבטיחות הטיפול, נרשמו בניסוי phase III המצוטט התופעות הבאות: עייפות הורגשה יותר בטיפול המשולב (9% מהמטופלות) מאשר בטיפול ב-capecitabine בלבד (4%). נוירופתיה סנסורית היקפית נרשמה ב-23% מהמטופלות בטיפול המשולב לעומת 0% בטיפול היחיד ב-capecitabine. בין המטופלות עם תפקוד כבד ירוד (דרגה 2) בתחילת הטיפול, נרשמו מספר מקרי מוות עודפים בטיפול המשולב המיוחסים לחסר בנויטרופילים (neutropenia), לכן הטיפול המשולב ב-ixabepilone ו-capecitabine מומלץ רק למטופלות שאי-תפקוד הכבד שלהן הוא קל יחסית (grade 1 או אף פחות מכך). כטיפול יחד בסרטן שד גרורתי, היה ixabepilone טיפול נסבל ביותר, עם תופעות מתונות של נוירופתיה סנסורית היקפית ב-14% מהמטופלות, עייפות ב-10% וכאבי שריר ב-7% מהמטופלות.

Ixabepilone הוא הראשון ממשפחת האפיתלונים המאושר לטיפול האמור, והמתחרים כבר מזנבים בו. בשנת 2008 צפוי אישורן של תרופות חדשות לטיפול בסרטן שד גרורתי: חברת Eisai נמצאת בשלב phase III  של ניסוי קליני עם erlbulin mesylate הידוע גם כ-E7389, וחברת Sanfoli-Aventis נמצאת בשלב מתקדם של ניסויים להערכת larotaxel גם כן לטיפול בסרטן שד מתקדם. אגב, Ixabepilone נמצאת נמצאת בשלב II של ניסויים קליניים להערכת יעילותה בטיפול בסרטן הערמונית, סרטן כליות, סרטן ריאות מסוגnon-small-cell , לימפומה מסוג non-Hodgkin, וסרטן הלבלב. אמנם כן, על פי מנגנון הפעולה של תרופה זו בשיבוש חלוקתם של תאים סרטניים בעצם התקשרות התרופה למיקרוטובולים בתא, אין סיבה נראית לעין מדוע מה שמראה יתרונות בטיפול בסרטן השד, לא יפגין יעילות בסוגי סרטן אחרים. אך אנו כבר למודי ניסיון עם תרופות כימותרפיות: אין בתחום זה תרופות פלא.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע