פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בתאריך 7 ביוני 2021 נתן ה-FDA אישור לתכשיר aducanumab לטיפול במחלת אלצהיימר, והצעד הזה משך תשומ
ת לב ממספר טעמים: זה הייתה הפעם הראשונה שה-FDA אישר תרופה לאלצהיימר ב-18 השנים האחרונות, וכמו כן הפעם הראשונה מאז ומעולם שה-FDA אישר תרופה שתוכננה להתמקד בתהליך הפתוגני של התפתחות המחלה.
אישור התרופה נגד באופן מובהק את הדעה של פנל מומחים חיצוניים שכולם התנגדו לאישור תרופה זו בנובמבר 2020, לאחר שנשאלו האם הם סבורים שתוצאות הניסויים הקדם-קליניים שבוצעו עם תכשיר זה הצביעו על יעילותו בטיפול במחלה האמורה.
שלושה מחברי הוועדה שדנה בתכשיר אף התפטרו במחאה על החלטת ה-FDA לאשר אותו, וחבר ועדה נוסף הגדיר את החלטת ה-FDA "לבטח ההחלטה הגרועה ביותר לאישור תרופה כלשהי בהיסטוריה של השנים האחרונות בארה"ב".
אישור התרופה הניע סנאטור אמריקאי לפנות לנשיא Biden, על מנת שידיח את ממלאת המקום של ראש ה-FDA, Janet Woodcock, וימנה במקומה commissioner קבוע. הגברת Woodcock פנתה ביוזמתה לאגף הפיקוח והבקרה של משרד הבריאות האמריקני, בבקשה שתתבצע סקירה בלתי-תלויה של שיטות העבודה של ה-FDA בתהליך אישור תרופות, ובאופן ספציפי לבחון כל קשר בלתי-ראוי בין חברת Biogen יצרנית התרופה שבמחלוקת לבין אנשי ה-FDA במהלך בחינת התרופה שהובילה לאישורה.
ההדים שעורר אישור התרופה, שכנעו את יושבי הראש של שני בתי הנבחרים בוושינגטון להודיע על חקירה של תהליך אישור התרופה שעלות הטיפול השנתי שלה הוא 56,000 דולר.
כמו כן, רבים מהמומחים בתחום השיטיון כבר התבטאו במאמרים והודעות בתקשורת, שהם עדיין מתלבטים איזה מטופלים, אם בכלל יפיקו תועלת מ-educanumab.
הנוירולוג Allan Levey, מנהל המרכז לחקר אלצהיימר באוניברסיטת Emory באטלנטה, היה בּוֹטֶה בהערכתו את aducanumab הנמכר תחת שם המותג Aduhelm, התרופה שהוליד שיתוף פעולה בין Biogen בקיימברידג' מסצ'וסטס וחברת Eisai מטוקיו. Levey שלא היה חבר בוועדה המייעצת שדנה בתרופה, פוסק שהוא בפירוש לא היה מאשר אותה כיוון שיותר מדי שאלות באשר ליעילותה, עדיין פתוחות.
אך ה-FDA לא ביסס את החלטתו על השאלה האם aducanumab פועל להאט דעיכה קוגניטיבית בחולי אלצהיימר. במקום זאת, לאחר שהוועדה המייעצת הגיעה למסקנה שניסויים מבוקרים כנגד פלצבו נכשלו להדגים באופן ברור שהתרופה הנידונה הייתה יעילה בטיפול במחלה, החליט ה-FDA בכל זאת למהר ולאשרה.
סוכנות פדראלית זו העניקה לתרופה מסלול של "אישור מואץ" (accelerated approval), מסלול המוענק לצורך "אישור מהיר של תרופות לטיפול במצבים חמורים" על פי הגדרת ה-FDA.
מצב של אישור מואץ הוא כזה בו יצרן התרופה חייב לבצע ניסויי המשך גם לאחר אישורה, מה שנהוג להגדיר כניסוייphase 4 , שהם ניסויים קליניים שנועדו להיווכח האם בטווח היותר רחוק משיג הטיפול בתרופה את מטרותיו.
אך הביקורת החריפה בדבר אישור התרופה מגיעה גם מתוך ה-FDA עצמו. Patrizia Cavazzoni, המנהלת את מרכז ה-FDA להערכת תרופות וחקר יעילותן ((CDER הודתה בחוות דעת שכתבה לאחר אישור התרופה, ש"הנתונים שסיפקה יצרנית התרופה היו מורכבים ומסובכים לניתוח באופן שהותיר אי-ודאויות באשר ליעילותה".
Aducanumab הוא נוגדן חד שבטי המכוון כנגד עמילואיד, והוא ניתן בעירוי ורידי אחת ל-4 שבועות. בניסויי phase 3, המדד ליעילות הטיפול הייתה רמת הרבדים של amyloid-β שהוא המאפיין העיקרי של המחלה, במוחות המטופלים, שניתן לזהות בסריקת PET (או positron emission tomography) או בניתוח שלאחר המוות, והם כרוכים במחלת אלצהיימר מתקדמת יותר, זאת למרות שחלק מהאנשים עם רבדים עמילואידיים מעולם לא סבלו מפגיעה קוגניטיבית.
ניסוים קליניים הראו ש-aducanumab היה יעיל בהסרת רבדים עמילואידיים. אך, למרות שסמנים ביולוגיים דוגמת עמילואיד-בטא עשויים להיות שימושיים באבחון מדויק של המחלה ובניבוי מהלכה הקליני, הם אינם מנבאים את היעילות הקלינית של תרופות להתמודדות עם המחלה, כפי שהסיקו חוקרים איטלקיים במאמר מנובמבר 2020.
"היפותזת העמילואיד": במאמר משנת 1991, 2 מדענים אנגליים, john Hardy ו-David Allsop מהמחלקות לביוכימיה ולגנטיקה מולקולרית בבית הספר לרפואה St Mary's בלונדון, הציעו ששקיעת עמילואיד במוח הוא האירוע המרכזי באטיולוגיה של מחלת אלצהיימר.
על פי שניהם הבנת ה"קסקדה הפתולוגית" הזו, תסייע לפיתוח תרופות שתתערבנה בתהליך הפתולוגי המפוענח, וכך התחיל המירוץ לאיתור תרופות למניעת יצירת הרבדים העמילואידיים, על פי Lon Schneider, גרונטולוג, פסיכיאטר ונוירולוג מאוניברסיטת דרום קליפורניה, וראש המרכז לחקר אלצהיימר בקליפורניה, שהתייחס לדוגמה ששררה בסוף המאה הקודמת, לפיה הרחקת העמילואיד היא פתרון קוסם לטיפול במחלה.
אך כפי שהעיד Michel Carome בפני הוועדה המייעצת של ה-FDA, לא פחות מ-22 תרופות שונות הפוגעות בעמילואיד-β , מתוכן 5 נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד עמילואיד-β, נכשלו מבחינת התועלת הקלינית שלהן במטופלים עם אלצהיימר.
Carome, העומד בראש ארגון מחקר למען בריאות הציבור, הגדיר את האישור שנתן ה-FDA ל-aducanumab כ"החלטה המרגיזה והמקוממת של חודש יוני 2021".
ב-1 ביולי 2021, כתב Carome באתר של ארגונו ש"החלטת ה-FDA מהווה אי-התחשבות מהממת למחשבה מדעית, וזלזול בסטנדרטים של ה-FDA עצמו הנהוגים באישורן של תרופות חדשות".
גם Jennifer Manly, פרופסורית לנוירו-פסיכולוגיה במרכז הנוירולוגיה של מכון Taub לחקר אלצהיימר והמוח המזדקן של אוניברסיטת קולומביה, מגדירה את ההתמקדות בשקיעת העמילואידים כשירות-דב לציבור הרחב.
Manly מדגישה שיצירת תכשירים יעילים בהרחקת העמילואיד ממוחותיהם של חולי אלצהיימר לא הצליחה להאט את הדעיכה הקוגניטיבית של המטופלים.
על פי Manly האישור שנתן ה-FDA ל-aducanumab נראה על פניו כהחלטה שנועדה מראש (preordained) לתת אור ירוק לתכשיר זה.
בשנת 2018 המכון הלאומי להזדקנות, ואיגוד אלצהיימר פרסמו הנחיות שהגדירו את המחלה לא על בסיס התסמינים שלה, אלא על בסיס התהליכים הפתולוגיים המתגלים בניתוח שלאחר המוות או על בסיס הסמנים הביולוגיים כגון שקיעת עמילואיד-β.
Manly משתוממת על ה"נחפזות הבלתי מובנת שהביאה לאישור התרופה, שהרי בוועדה שישבה סביב השולחן והחליטה את אשר החליטה, ישבו בין השאר Billy Dunn, יו"ר המשרד הדן בתרופות חדשות ב-FDA, וכן Samantha Haeberlein, סגנית נשיא בכירה של היחידה לפיתוח תרופות למניעת נוירו-דגנרציה של חברת Biogen יצרנית התרופה שבמוקד הוויכוח.
בדצמבר 2020, קרא Carome למשרד הפדרלי לביקורת לפתוח בחקירה, ולהעביר באופן זמני מתפקידו ב-FDA את Billy Dunn, בגלל מה שנראה "כשיתוף פעולה קרוב ובלתי ראוי של אנשי ה-FDA וחברת
Biogen", לפני ואחרי שהחברה הפרמצבטית הזו הגישה בקשה לאישור aducanumab.
מה שנראה חמור במיוחד, שבמקום ש-Biogen תגיש ל-FDA מסמכים נפרדים ומפורטים על נתוני התרופה, ה-FDA עצמו, בהנחייתו של Dunn, עשה צעד ללא תקדים בהכנת מסמכים משותפים עם חברת Biogen. על פניה זו של Carome הגיבה Janet Woodcock כאמור מבכירי ה-FDA, במכתב מפברואר 2021, במילים הבאות: " האינטראקציה בין FDA לבין מגישי הבקשה לאישור התרופה, הייתה חיונית ליצירת מטרות ברורות וציפיות מתרופה המוגשת לאישור.
בנושא כה מורכב ומסובך כמחלת אלצהיימר, היעדר אינטראקציות אלו, עלול לגרום לדחייה של זמינות תרופה יעילה, ולקפח בכך את המטופלים הזקוקים לה" מורגשות בתגובה מכובסת זו טביעות אצבעותיהם של עורכי הדין של Biogen. בתגובה ששיגרה Woodcock ב-9 ביולי 2021, ל-Christi Grimm העומדת בראש היחידה לביקורת הפדרלית, שפנתה ל-FDA בדרישה לקבל בדיקה בלתי-תלויה של תהליך האישור של aducanumab, כתבה Woodcock בין השאר: …"יש לי ביטחון ואמונה יוצאי דופן, ביושרה של צוות ה-FDA הידוע כ-CDER, שהיה מעורב בבחינת הנתונים של aducaniumab, ובמחויבות של צוות זה להחלטות לא מוטות, כאשר רק הבסיס המדעי והקליני עמדו לנגד עיניהם".
כיצד מגדירים "תועלת קלינית?" שני ניסויים קליניים ב-phase 3 שהתקיימו באופן סימולטני ותוכננו באופן זהה, בוצעו במטרה להיווכח ש-aducanumab לא רק הפחית את כמות הרבדים העמילואידיים, אלא אף פגש את נקודת היעד הראשונית (endpoint) של הפחתת הדעיכה הקלינית של המטופלים, באופן שהם היו מסוגלים לבצע פעולות עם דרגת קוגניציה שניתן למדוד במבחן הידוע כ-Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (להלן CDR-SB) לאחר 18 חודשי טיפול.
אך שני ניסויים אלה הופסקו טרם-עת עוד לפני שבערך מחצית מהמשתתפים בניסויים השלימו אותם, לאחר שוועדה משקיפה ומפקחת הגיעה באופן בלתי תלוי למסקנה ש-aducanumab לא היה מסוגל לעמוד בדרישות נקודת היעד הראשונית.
כיוון שכך, חברת Biogen ביצעה אנליזת post hoc (הנחה של סיבה ומסובב בין שני אירועים המניחה שהראשון מביניהם הוא הסיבה לשני), בשני ניסויים שכללו מעקבים נוספים, והגיעה למסקנה שבאחד מהם התכשיר הניב תוצאות חיוביות, ואילו בניסוי השני לא נמצאה כל השפעה.
יחד עם זאת דיווחה Biogen שבתת קבוצות של מטופלים עם aducanumab בשני הניסויים שקיבלו מינונים גבוהים יותר של התרופה, כן נמצאה תועלת קלינית. החברה הציגה תוצאות נוספות אלו בדצמבר 2019, בכינוס שהתקיים בסן-דייגו על ניסויים קליניים במחלת אלצהיימר, אך תוצאות אלו לא פורסמו בשום כתב-עת רפואי המבוקר על ידי בוחנים.
יחד עם זאת, חברת Biogen לא הציגה ראיות משכנעות לקשר כביכול בין שינויים בסמנים ביולוגיים לבין תועלת קוגניטיבית.
מעניין לציין שמאמר שפורסם בנובמבר 2020 על ידי הנוירולוג David Knopman מ-Mayo Clinic היוקרתי, הציג נְקֻודַּת מַבָּט ביקורתית כנגד aducanumab, ונוירולוג זה היה אמנם אחד משלושת חברי הוועדה המייעצת של ה-FDA שדנה בתרופה, שהתפטרו מחברותם בוועדה מתוך אי-שביעות רצון מההחלטה לאשר את התרופה.
Knopman וחב' החתומים על מאמר זה, וכן אחרים, הציעו ש-Biogen תבצע ניסוי phase 3, שיתוכנן באופן אופטימלי לבחינת יעילות התרופה, עוד לפני אישורה.
Knopman וחבריו טענו שבמחלה כה מורכבת כאלצהיימר עם הטרוגניות ניכרת בהתפתחותה בין אדם לאדם, חיוני לבצע 2 ניסויי phase 3, ולא להסתפק בניסוי אחד כזה.
נתונים על aducanulab המוצגים לציבור על ידי חברת Biogen
נמשיך ונדון באישור התרופה לאלצהיימר במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
22/08/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
