חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

התרופה שאושרה לאחרונה לטיפול בשלבי אלצהיימר מוקדמים מעוררת סימני שאלה – חלק ב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

הפרסומת ל-aducanumab כפי שהיא מופיעה במסמכים הרשמיים של חברת Biogen יצרנית התכשיר.

 

Stephen Salloway, מנהל המחלקה לנוירולוגיה ותוכנית הזיכרון בהזדקנות במרכז הרפואי Butler, וכן פרופסור לנוירולוגיה ופסיכיאטריה באוניברסיטתBrown ברוד-איילנד, היה חבר בצוות שביצע ניסויי phase 1 ו-phase 3 עם התרופה aducanumab לפני שהוגשה לאישור ה-FDA כטיפול לחולי אלצהיימר.

Salloway היה גם אחד משני יושבי הראש של ועדת ההיגוי של ניסויי phase 3 של aducanumab, וייעץ לחברת Biogen יצרנית התרופה בפרוטוקולים של בטיחות ותופעות לוואי אפשריות של התרופה.
אכן, העירוי הראשון של תרופה זו מחוץ לניסוי הקליני, התבצע ב-16 ביוני 2020 במרכז הרפואי Butler, תחת השגחתו של Salloway.
חוקר זה התבטא באופן הבא: ” אני מבין את הביקורת בדבר האישור המואץ של התרופה, ואף תומך חלקית בביקורת זו, אם כי כמי שמכיר את ממצאי הניסוי הקדם-קליני אני סבור שיש לתרופה מספר יתרונות”!.
מתוך 17 חולי אלצהיימר שטופלו ב-aducanumab תקופה ממושכת ונצפו על ידי Salloway, 10 מטופלים התבררו כיציבים יותר עם האטה מתונה יותר בדעיכה הקוגניטיבית. יחד עם זאת, מדגיש Salloway שאין לו נתונים האם אמנם היציבות היחסית בקוגניציה, הייתה במתאם עם התפוגגות הרבדים העמילואידיים המושגת על ידי התרופה, בהשוואה לחולים בהם ניכרה פחות יציבות קוגניטיבית, והמחלה התקדמה מהר יותר.
בסיום דבריו קובע Salloway שכל התקדמות בטיפולים באלצהימר במחצית המאה האחרונה, הייתה נתונה לביקורת ולמחלוקת, והוא אינו מופתע שזה גם הגורל שלaducanumab .

 

האם שלב המחלה בתחילת הטיפול כה קריטי להשפעתו?

סיבה אפשרית אחת שתרפיות אנטי-עמילואידיות נכשלו להראות תועלת קלינית, היא שתרופות אלו ניתנו בשלב מאוחר מדי של המחלה, כפי שסבור Todd Golde, מנהל מכון מוח ומחלת אלצהיימר בבית הספר לרפואה באורלנדו, פלורידה. אומר Golde: “אם עמילואיד הוא הגריין (trigger) של אלצהיימר, אתה מנסה לטפל בגריין הזה בשלב שהמחלה עדיין לא תלויה בו, ואז הסיכוי להצליח גדול יותר”.
אם, לעומת זאת, הטיפול מתחיל מאוחר, סיכויו להצליח משולים לסיכוי שמקנה טיפול בסטטינים שמתחיל לאחר שהמטופל עבר כבר 4 אוטמים בליבו, והוא מצוי באי-ספיקת לב. Salloway הגדיר את אישור השימוש בתרופה כ”נקודת מפנה בטיפול באלצהיימר, כיוון שהוא מאיץ בנו להשתדל לאבחן את המחלה מוקדם ככל האפשר”.
שני חוקרים אלה, Golde ו-Salloway, דווקא תומכים בביצוע ניסויים מניעתיים באלה שמוחותיהם מתחילים לצבור רבדים עמילואידיים, אך הם עדיין במצב קוגניטיבי טוב.

 

Salloway עצמו משתתף כחוקר במחקר אחד ברוח זו, המשווה את פעילות התכשיר החדש lecanemab שאף הוא נוגדן חד-שבטי המכוון נגד עמילואיד, כנגד פלצבו באנשים בני-55 שנה ומעלה תקינים קוגניטיבית, אך בדיקות הדמיה בנוסח PET מראים במוחם רבדים עמילואידיים.
גם lecanemab הוא תכשיר תוצרת Biogen וחברת Eisai מטוקיו.

 

Allan Levey, חוקר אלצהיימר מאוניברסיטת Emory באטלנטה, קובע שבאשר ל-aducanumab אין כל ראייה לכך שתכשיר זה ימנע את התפתחות מחלת אלצהיימר, ויהיה זה בלתי אחראי לאשר שימוש בו לאנשים א-תסמיניים ללא כל הוכחה להיות חולים במחלה זו, שהרי תופעות הלוואי של טיפול זה בעירוי לווריד כלל אינן בטוחות.

על פי Schneider, נוירולוג בכיר מאוניברסיטת דרום קליפורניה, מחקרים שנערכו הראו ש-30-40% מהאנשים בשנות ה-70 לחייהם מכילים משקעים עמילואידיים במוחם, אך ללא כל בעיה קוגניטיבית.
למרות ש-aducanumab נוסה רק באנשים עם פגיעה קוגניטיבית מתונה, שעלולה להתפתח למחלת אלצהיימר, וכן נוסה באנשים עם שיטיון קל בשלבי אלצהיימר מוקדמים יחסית, ה-FDA אישר את התרופה לכל אחד עם אלצהיימר מאובחנת.
בארה”ב מדובר ב-6.2 מיליון מאובחני אלצהיימר נכון להיום, על פי ה-FDA. כחודש לאחר שה-FDA אישר את aducanumab לשימוש, שינה ארגון זה את הנתונים המופיעים על אריזת התרופה.
במקום שמצוין שהשימוש בתרופה תקף לכל אחד עם אלצהיימר, נאמר כעת שהתחלת הטיפול בתכשיר היא בתוקף רק למטופלים עם פגיעה קוגניטיבית קלה כתוצאה מאלצהיימר.
Levey ו-Salloway מברכים על השינוי בייעוד התרופה, שכן היא תיחסך מאלה שאינם ראויים לה.

 

לאחר שהתרופה זכתה לאישור ה-FDA, האקדמיה האמריקנית לנוירולוגיה (AAN) פרסמה מסמך תחת הכותרת: “כיצד יש להסביר למטופליך על אודות aducanumab”.
במסמך זה מצוין שעל פי התווית על אריזת התכשיר, על המטופלים לבצע בדיקת MRI שנה אחת לפני העירוי הראשון של התרופה, ובדיקות MRI נוספות לפני העירויים ה-7 וה-12. סריקות MRI אלו נחוצות לניטור אי-סדירות של העמילואיד.
אך יש גם כמה נתונים מדאיגים במסמך של ה-AAN. מצוין בו ש-35% ממשתפי הניסויים הקדם-קליניים, שקיבלו aducanumab, בהשוואה ל-3% בלבד מבין מטופלי פלצבו, פיתחו מה שקרוי ARIA או amyloid-related imaging abnormalities, עם נפיחות או אף דימום במוח, במהלך 4 החודשים הראשונים לאחר העירוי של aducanumab.
תסמיני ARIA כללו בלבול, שינויים בסטטוס המנטאלי, והפרעות באוריינטציה.

 

תסמיני ARIA מתפוגגים עם הזמן, אם כי לפחות מטופל אחד בתכשיר נדרש לאשפוז ביחידת טיפול נמרץ, לפני התפוגגות התסמינים שלו שכללו לחץ דם גבוה מאוד, כאבי ראש בלתי נסבלים, וחוסר יכולת לקרוא. בדיקה של מטופל זה העלתה שהוא נשא של 2 עותקים של האלל APOE*ε4, שאינו רק גורם הסיכון הגנטי השכיח ביותר של מחלת אלצהיימר, אלא גם קשור לסיכון גבוה יותר ל-ARIA.
אך אולי אפילו יותר מפתיע, שהתווית המעודכנת על אריזות התכשיר לא דורשת מהרופא הרושם אותו, לאשר שהמטופלים האמורים לקבל את הטיפול אכן מכילים במוחם משקעי עמילואיד. Levey קובע ש-20-30% מאלה המאובחנים כחולי אלצהיימר, מתבררים בדיעבד כמי שאינם חולים כלל במחלה.

 

האם באמת העתיד אמור לבשר טובות בתחום אלצהיימר נותר רק לחכות ולקוות. ובינתיים טוען Aaron Kesselheim, ראש היחידה לרגולציה תרופתית בהרווארד, שהסגנון התקדימי בו אישרה ה-FDA את השימוש ב-aducanumab לטיפול באלצהיימר יהווה אור ירוק לאישור מזורז של תרופות אחרות למרות שתוצאות הניסויים הקדם-קליניים לא היו תמיד משכנעים.
ואכן, לא חלפו אלא שבועיים אחרי האישור של aducanumab, העניקה ה-FDA סטאטוס של “fast-track breakthrough therapies” ל-2 נוגדנים חד-שבטיים אנטי-עמילואידיים נוספים: אחד מהם lecanemab אותו כבר הזכרנו למעלה, והשני donanemab של חברת Eli Lilly. שתי תרופות אלו מכוונות כנגד נקודות אחרות מאשר aducanumab בקסקדה של העמילואיד.
אגב, Kesselheim עצמו הוא חבר ועדה נוסף שהתפטר מחברותו בוועדה המייעצת ל-FDA בתהליך האישור של aducanumab.

 

היכן אנו עומדים עכשיו? בניסוי phase 2 שהתפרסם כמאמר בחודש מאי 2021, נמצא שבהשוואה לפלצבו הטיפול עם aducanumab הקטין ב-25-30% את הדעיכה בציוני המטופלים בסולם ההערכה של מחלת אלצהיימר, הבוחן את הקוגניציה ואת היכולת לבצע לבד פעולות יומיומית בסיסיות.
על כך הגיב Levey במאמר מערכת שליווה את פרסום המאמר האחרון, שהממצאים האלה הראו הבדל של 3 נקודות בלבד בסולם ההערכה הכולל 144 נקודות, ולכן המשמעות של ההבדלים בין השפעת התרופה לזו של פלצבו זניחים לחלוטין.
כעת aducanumab כבר נמצאת על המדפים בשוק התרופות, מה שהופך אותה לזמינה לציבור (בעלי האמצעים הכספיים!!), אך מעמיד את הרופא המטפל חוכך בדעתו למי לרשום אותה, באיזה מינון וכיצד לעקוב אחר פעולותיה.

 

Jason Karlawish, מבכירי מרכז הזיכרון של Penn בפילדלפיה, מביע אף הוא סימני שאלה בדבר הבשורה של אישורים מוחשים לטיפול באלצהיימר, בהיותו משתתף בניסוי נוסף בו נבחנת התרופה החד שבטית solanezumab של חברת Lilly במטופלים א-תסמיניים שאמנם נמצאו חיוביים בבדיקת PET לרבדים עמילואידיים במוחם, אך יחד עם זאת עברו בהצלחה סדרה מייגעת של מבחני קוגניציה.

Karlawish סבור שיהיה כמעט בלתי אפשרי לחברת Biogen לבצע מעקב אקראי ומבוקר כנגד פלצבו, אחר המטופלים במסגרת phase 4 כפי שחברה זו נדרשת על ידי ה-FDA. אכן, במכתב האישור של aducanumab שנשלח על ידי ה-FDA ל-Biogen, נדרשת חברה זו להשלים את המעקב עד חודש אוגוסט 2029, עם דו”ח סופי עד פברואר 2030, כ-8 וחצי שנים לאחר אישור התרופה.

 

לרשום או לא לרשום?

כשבוע לפני אישור התרופה על ידי ה-FDA פרסם Karlawish מאמר עמדה, בו ציין שהוא עצמו לא ירשום את aducanumab למטופליו, כיוון ש-Biogen לא עשתה לדעתו מאמץ משכנע על יעילותה.
בימים אלה פרסם Karlawish גרסה מעט יותר מרוככת והגדיר עצמו כמי שירשום את התרופה למטופליו בעל כורחו. לדברי רופא זה הדבר כבר אינו בשליטתו המלאה, ואם מטופל שלו מתעקש לקבל את הטיפול הוא ירשום לו את התרופה.
גם Golde סבור שהוא אינו מצפה להצפת השוק במרשמים של התרופה. הוא טוען שאין התלהבות רבה בקרב רופאים, רבים מהאחרונים טוענים שלא רק שלא ימליצו למטופליהם “ללכת על התרופה”, הם אפילו ינסו לשכנעם להימנע ממנה. Cleveland Clinic מבתי החולים המובילים בארה”ב, כבר הודיע שלא יעודד טיפול בתרופה, אם כי יעקוב אחר ההתפתחויות בטווח הזמן הרחוק יותר.
גם Sam Gandy המנהל של המרכז לבריאות קוגניטיבית ב-Mount Sinai בניו-יורק עדיין לא החליט איך לנהוג בסוגיה זו, ומעדיף להמתין לעוד נתונים שוודאי יתפרסמו במהלך השנים הקרובות.

 

כשאלויס אלצהיימר פרסם בשנת 2006 את case 0 של הגברת Auguste Deter בת ה-57, שהגיעה אליו לראשונה בשנת 2001 עם תסמיני שיטיון התחלתי, והפכה שלא מרצונה לקורבן המתועד הראשון של מחלה זו, הוא ודאי לא שיער שלמעלה מ-100 שנים לאחר מכן, המחלה הקרויה על שמו תכה בכל כך הרבה אנשים בעולם.
בשנת 1983 השתתפתי בכינוס נוירולוגי במכון קרפּלין במינכן, המקום בו פעל אלצהיימר. בסיור במבנה המרשים הזה, לקחו אותנו לחדר בו פעל אלצהיימר לאורך הקריירה שלו, ובו אבחן את חולי המחלה הראשונים. היה ממש מרגש!

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
29/08/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים