חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

התרופה החדישה ביותר להפחתת רמת כולסטרול:

אהבתם? שתפו עם חבריכם

התרופה החדישה ביותר להפחתת רמת כולסטרול:
EZETIMIBE ובשמה המסחרי ZETIA.

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בחודש אוקטובר 2002, אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית -FDA לשימוש תרופה ראשונה מסוגה, המעכבת את ספיגת הכולסטרול במעי, ומיועדת להפחית רמתו באנשים עם רמת עודף של כולסטרול בדמם. בשוק המאוד פעיל של תרופות להפחתת כולסטרול, מתקבלת הופעתה של Zetia בסקרנות ועניין רב.
אינספור מחקרים אפידמיולוגיים הגיעו למסקנה בדבר ההשפעה המזיקה לכלי הדם ובפרט לכלי הדם הכליליים של הלב, המיוחסת לרמת כולסטרול מוגברת, ובעיקר זו של רכיב ה- LDL של כולסטרול (low-density lipoprotein), שבו אף הוטבע אות קין של “הכולסטרול הרע”. הגורם המובהק ביותר לתמותה בעולמנו, היא קבוצת המחלות הנובעות מפגיעה טרשתית במערכת הקארדיו-ואסקולרית, המחוללת אי-ספיקת לב ואוטם שריר הלב, וכמובן תופעות של שבץ קטלני. רמות מוגברות של שומני הדם, מה שמוגדר כ-dyslipidemia, הן מגורמי הסיכון המובהקים ביותר להיווצרות התהליך הטרשתי, ושמשו מאז ומתמיד יעד מיידי לטיפול תרופתי. בשנים האחרונות הייתה עֶדנה למשפחת הסְטָטִינִים (statins) היעילה בהפחתת הרמה בדם של LDL-כולסטרול, על ידי שהיא מעכבת את האנזים, HMG :CoA reductase החיוני בשלביה הראשונים של הביו-סינטיזה של כולסטרול בכבד.
גוף של אדם בוגר זקוק מדי יום לכמות של כ- 1 גרם של כולסטרול לצריכה. כ- 600 מיליגרם (או 60% מהצריכה היומית) מגיעים מהמזון ומהפרשות המרה ונספגים במעי, כאשר 400 המיליגרם הנותרים מסונטזים כאמור בגוף. למרות הצלחתם הבולטת של הסטטינים, והפופולאריות שלהם בעשייה הרפואית ברחבי העולם, עדיין רבים האנשים המטופלים בסטטינים, אך רמת סך הכולסטרול וכן רמת הכולסטרול ה”רע” LDL-Cממשיכה לשמור על ערכים גבוהים מן המומלץ.
לכן, נמשך כל העת המחקר למציאת תרופה שיעילותה תהא בהפרעה לספיגת כולסטרול המגיע במזון, וכך הגיע ענק התרופות Schering/Merck לפיתוח Zetia.

בתהליך הספיגה של כולסטרול מהמזון, משתתף אנזים מאוד חיוני הידוע כ-ACAT או Acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase ושיבוש פעולת אנזים זה נבחרה כיעד בפיתוח התרופה החדשה למניעת ספיגת כוסטרול במעי. הפיתוח נתקל בקשיים רבים עד שהוחלט להתרכז דווקא באוגרים (hamstrers) בהם ניסו להפחית את ספיגת הכולסטרול כדֶגֶם למנגנון הספיגה של כולסטרול באדם.
המחקר נמשך שנים לא מעטות מאז הגילוי הראשוני בשנת 1994 שתרופות על בסיס azetidinone מעכבות ספיגת כולסטרול. שלוש שנים לאחר מכן, הצליחו להדגים במודל של חולדות וקופים מזן רֶזוס, את יעילותה של נגזרת 58235 SCH) Zetia) במניעת ספיגת כולסטרול במעי אוגר, ואז גם הוחל בניסויים להערכת יעילותה בבני אדם. מסתבר שהשפעת הטיפול ב-Zetia היא בשלב בו מגיב ה-enterocyte, אותו חלקיק המכיל כולסטרול, עם המעי הדק בשכבתו הידועה כ-brush border.

במטופלים עם רמות כולסטרול מוגברת, מינון של 10 מיליגרם של Zetia הנבלע ככמוסה אחת מדי-יום, מפחית את הרמות של LDL-C וכן את רמת הטריגליצרידים בדם, וחשיבותם של האחרונים בתהליך יצירת טרשת העורקים ידועה לכל. אך יתרונות Zetia הם גם בכך שהיא מפחיתה בדם את רמת ApoB או apolipoprotein B, שהוא המרכיב החלבוני של LDL, ובמקביל מעלה Zetia את רמת HDL-C הידוע כ”כולסטרול הטוב”. תגובה טיפולית מרבית עם Zetia מתקבלת באופן טיפוסי כבר תוך שבועיים של טיפול, וניתן לשמור על יעילותה בהמשך הטיפול הכרוני בתרופה זו. Zetia היא תרופה נסבלת, ללא תופעות לוואי ידועות.
שתי סדרות גדולות של ניסויים, בהן טופלו ב-Zetia משך 12 שבועות סך הכל 1,719 אנשים עם רמות כולסטרול מוגברות, הראו ירידה ממוצעת של 18% ברמת LDL-C , כאשר במקביל במטופלים באינבו (placebo) נצפתה עלייה של 1%. יתרה מכך, ב- 4 סקרים נפרדים שנמשכו 12 שבועות כל אחד, השתתפו 2,382 אנשים עם רמות כולסטרול גבוהות שמעולם לא טופלו בעבר באיזשהו טיפול תרופתי. אנשים אלה טופלו בעת ובעונה אחת בעזרת Zetia וכן באחד הסטטינים המקובלים היום בשוק התרופות, כגון simvastatin או atorvastatin. נמצא באופן משכנע, שטיפול משולב ב-Zetia ובסטטינים היה יעיל יותר בהפחתת כולסטרול מאשר אם טופלו אנשים אלה רק בסטטינים. ועוד ממצא מעודד: מדגם של 769 אנשים שסבלו מרמות מוגברות של כולסטרול, והיו מטופלים כבר בסטטינים ללא הצלחה יתרה, טופלו משך 8 שבועות ב-Zetia, ובכך הצליחו להפחית את רמת ה-LDL-C שלהם בממוצע ב- 25%, כאשר תוספת אינבו הפחיתה את ה-LDL-C ב- 4% בלבד. בניסוי זה מתוך המטופלים ב-Zetia ,72% הגיבו בהפחתה הרצויה ברמת LDL-C, כאשר רק 19% מקבוצת המטופלים באינבו הגיבו חיובית.

עובדה חשובה אחרת שנבעה מניסויים אלה היא שאנשים שהם הומוזיגוטים למחלה התורשתית של יתר-כולסטרול משפחתי (familial hypercholesterolemia), וממילא רמות הכולסטרול בדמם מוגברות ביותר גם אם הם מקפידים מאוד במזונם, מגיבים היטב לטיפול משולב ב-Zetia יחד עם atorvastatin או simvastatin. גם אנשים החולים במחלה הנדירה יחסית sitosterolemia, בהם מוצאים רמות מוגברות של הסטרולים sitosterol ו-campesterol הייתה Zetia יעילה כטיפול משלים לסטטינים.

במרוצת השנים האחרונות היו מקובלים לטיפול בתופעות של דיסליפידמיה חמישה סוגים של תרופות, כאשר הדגש בהן היה בהפחתת רמת LDL-C, אם כי התגבר העניין בצורך להפחית גם את רמת הטריגליצרידים ולהעלות במקביל את רמת הכולסטרול “הטוב”, HDL-C. פִיברָטִים ונִיאָצִין, שהחלו דרכם בסוף שנות ה- 80 בעיקר בהיותם יעילים להפחתת LDL-C שולטים בשוק הזה כיום. מתוכם, simvastatin המשווק כ-Zocor ע”י חברת Merck ו-atorvastatin המשווק כ-Lipitor ע”י Pfizer היו שני רבי-המכר בשנת 2001 כאשר היקף מכירותיהם בעולם עמד על כ- 13.2 מיליארדי דולרים. שוק הסטטינים מתחיל להצטופף כאשר לאחרונה החלו משווקים בהולנד את rosuvastatin המכונה “superstatin” והתרופה ששמה Crestor מיוצרת על ידי AstraZeneca.

Zetia פותחה כתרופה לשימוש פרטני וכן בשילוב עם simvastatin, אם כי הטיפול המשולב של שתי התרופות ימשיך כמקובל, להיות נתון לביקורת והערכה מחודשת, ככל שמספר הצורכים טיפול זה יגדל. בנסיון הפארמקולוגי רב-השנים של מתן מספר תרופות במקביל, ידועות תופעות לוואי בלתי צפויות וברב המקרים אף בלתי-רצויות. זכור במיוחד בהקשר זה, שבשנת 2001 הופסק השימוש ההדדי של cerivastatin והתרופה Gemfibrozil ממשפחת הפיברָטים, לאחר שהסתבר שבחלק מהמטופלים בשתי התרופות האחרונות במשולב הופיעו כאבי שרירים, כתוצאה מ-myopathy. מעבר לעובדה שהפִיברָט gemfibrozil מעלה מאוד כחלק מהמנגנון הפַארְמָקו-דינאמי שלו את רמת התרופה cerivastatin בפלסמה. לא ברור מנגנון התגובה הלא רצויה בין שתי תרופות אלה, שהביאה עד כדי תופעה של רַבדומִיולִיזָה, או הרס רקמת שריר המתבטא בשחרור החלבון מיוגלובין מן הרקמה הפגועה לדם, העלול לגרום לנזק קשה לכליות אם לא ננקטות פעולות טיפוליות מיידיות.

בשנת 2001 הסתכמו כלל המכירות בעולם של תרופות להורדת רמת שומנים בדם בסכום המרשים של 16 מיליארדי דולרים, והתחזית היא שבשנת 2011 יסתכמו המכירות העולמיות בתחום התרופות הזה בסכום המסחרר של 25.5 מיליארד דולר. הכלכלנים המתוחכמים של ענקי התרופות חישבו והעריכו שבשנת 2011 תתפוס התרופה החדשה Zetia נתח של כ- 13% מכלל התרופות השולטות היום בשוק כגון פיברטים, וסטטינים וכו`. התחזית היא אם כך להיקף מכירות של Zetia הקרוב ל- 3.5 מיליארד דולר, שישלמו כל אלה שיבקשו להפחית את ספיגת הכולסטרול במעי, ובכך לשפר את מאזן השומנים בדמם.

מי שמתבונן מהצד על המחקר הפארמקולוגי, ועל תעשיית התרופות עתירת ההון, ועל הקצב שאינו- נרגע-לעולם של הופעת תרופות “חדשות ומבטיחות” על המדפים, מתרשם שמעטות עד מאוד התרופות הנצחיות. ניתן אולי למנות אותן על אצבעות יד אחת, כדוגמת אספירין, שהעולם הכיר לראשונה ב- 1897 ועדיין שומרת על מעמדה האיתן כתרופה נצרכת ללא עוררין, בהרכבה המקורי, חומצה אצטיל-סאליצילית. אך לעומתה אם ניקח את הפניצילין, תרופת החלוץ של משפחת האנטיביוטיקה שכבשה את העולם הרפואי בסערה ב- 1925, הרי שנולדו לה תרופות נגזרות רבות, יעילות יותר במלחמה בחיידקים. ככל שאנו לומדים להכיר את המנגנונים הפתולוגיים במערכות השונות של גופנו, מיד תופענה תרופות חדשות במטרה ותקווה לתקן, ולשפר ולעזור לגוף בהתמודדות עם תהליכים פתולוגיים אלה. ואמנם משפחת התרופות לשיפור מצב השומנים בגוף, כסטטינים ופיבראטים, הולכת ומתרחבת, וממשיכים לשקוד על פיתוח תרופות חדשות שיעילותם תעמוד ביחס הפוך לתופעות הלוואי שלהן.
כשהופיעה הראשונה בסדרת הסטטינים, ה-mevastatin עוד בשנות ה- 80 התייחסו אליה כאל התרופה האולטימטיבית להפחתת רמת LDL-C, ועם השנים התווספו למדף התרופות אחיותיה למשפחת הסטטינים,lovastatin ו-pravastatin ו-simvastatin, והמשותף לרביעייה מקורית זו שכולם הופקו כתוצרי מטבוליזם של פטרייה מסוימת. כלומר הם היו חומרי-טבע. כאשר התגברו באופן ניכר ממדי הצריכה של הסטטינים בשנות ה- 90, החלו מסנטזים נגזרות של משפחת הסטטינים במעבדה, וכך נולדו התרופות הסינטתיות atorvastatin (הידוע כליפיטור) ו-cerivastatin ו-fluvastatin ו- rosuvastain ועוד מוחם של הפארמקולוגים קודח. נראה ששוק הסטטינים הוא הפחות סטטי בתחום התרופות, ובצדק. וכעת נולדה לעולמנו Zetia, והיא ודאי לא תהיה האחרונה מסוגה, במסגרת המאמצים להקדים תרופה למכת עודף השומנים בדם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים