פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
התוצאים הקליניים של מטופלים עם מלנומה בשלב מתקדם, עברו שיפור ניכר עם יישום הפעלת הנוגדנים כנגד checkpoint (ראו חלק א' של מאמר זה).
Ipilimumab בשילוב עם nivolumab הניב שיעור תגובה של 53%, ומהווה כיום סטנדרד טיפולי ברוב אלה עם מלנומה מתקדמת (Wolchok וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2013).
תוך 3 שנים, התרפיה של מלנומה מתקדמת עברה מטיפול יחידני עם ipilimumab עם שיעור תגובה של 10%, לתרפיית checkpoint משולבת עם שיעור תגובה של מעל 50% ויתרון הישרדותי משמעותי, כאשר 10% מבין המטופלים בטיפול האחרון אינם זקוקים לתרפיה נוספת.
אמנם הטיפול המשולב כנגד checkpoint כרוך בהשפעה טוקסית מוגברת, אך תופעות לוואי אלו יכולות להיות מוגבלות על ידי מינון מופחת, גלוקו-קורטיקואידים ונוגדנים כנגד TNF (Brabmer וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2018).
אימונותרפיה המכוונת כנגד checkoint עשויה לגרום לנסיגה של המלנומה בכל איבר, כולל המוח.
השילוב של ipilimumab ו-nivolumab נמצאה משרה תגובה תוך גולגולתית הבאה לביטוי בנסיגה מלאה או חלקית או לגרורות מוחיות יציבות שאינן מתפתחות למשך 6 חודשים לפחות ב-57% מהמטופלים עם גרורות למוח שגודלן עד 3 סנטימטרים (Tawbi וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
תגובה דומה של 56% נמצאה באיברים פנימיים-ויסצרליים. תגובות דומות תוך וחוץ גולגולתיות מושגות בטיפול עם תרפיה המכוונת כנגד BRAF (ראו חלק א' של המאמר), במקרים של מלנומה עם מוטציה V600E ב-BRAF (Davies וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2017), ניתוח או הקרנות למוח נותנות תוצאות יעילות רק בתת-קבוצה של מטופלים.
למרות שחסימת checkpoint משפרת הישרדות ברוב המטופלים, במיעוט של המטופלים מקבלים רמיסיה מוחלטת או אפילו ריפוי מלא.
למרות שהתגובה ההתחלתית ל-vemurafenib הייתה מהירה ומשמעותית קלינית, ההישרדות נטולת התקדמות המחלה נמשכה רק 5.3 חודשים, מה שמצביע על ההתפתחות המהירה של עמידות לתכשיר זה על ידי השפעול מחדש של האנזים קינאזה של mitogen activated protein (להלן MAP) כתוצאה מהתרפיה היחידנית עם התכשיר האחרון. השילוב של תכשירים המעכבים את BRAF ו-MEK, מבטל במידה ניכרת את העמידות הזו, ונחשב כעת כטיפול ממוקד סטנדרטי במטופלים עם מלנומה. טיפולים עם dabrafenib ו-trametinib, או עם vemurafenib ו-cobimetinib, , או עם encorafenib ו-binimetinib, גורמים להגברת ההישרדות הכללית, כמו גם ההישרדות נטולת התקדמות המחלה, ושיעורי תגובה של מעל 60%, בהשוואה לטיפול עם מונו-תרפיה עם תכשיר המעכב את BRAF.
שילוב של אימונותרפיה עם התכשיר azetolizumab הפועל כנגד PD-L1 עם vemurafenib ו-cobimetinib , נמצא לאחרונה משפר את ההישרדות נטולת התקדמות המחלה (Gutzmer וחב' ב-Lancet משנת 2020).
תרפיה ממוקדת ב-BRAF וב- ,MEK יכולה להשיג שליטה על המחלה למשך שנים, אך הבעיה העיקרית בתרפיה זו היא בהופעת עמידות לה.
בשגרה הקהילתית תרפיה ממוקדת מוצעת לרוב כטיפול קו-ראשון למטופלים תסמיניים עם מסת גידול גדולה, כיוון שהתגובה עשויה להיות מהירה יותר מאשר התגובה לאימונו-תרפיה. בסופו של דבר, רוב המטופלים עם מלנומה מתקדמת על רקע מוטציות ב-BRAF, מקבלים הן את הטיפול הממוקד כמו גם את האימונו-תרפיה.
תרפיות ממוקדות אחרות:
מוטציות בגן KIT, המקודד לטירוזין קינאזה בקולטן של הפרוטו-אונקוגן או של ציטוקין המבוטא על פני תאי גזע המטופויאטיים, כמו גם על פני תאים אחרים.
שינויים בקולטן זה יכולים להיות כרוכים עם סוגי סרטן אחדים. מוטציות אלו ממוקמות לרוב באקסון 11 והן משפעלות את מסלולי האנזימים MAP-kinase וכן phosphatidylinositol 3-kiase (להלן (PI3K (Curtin וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2006).
המוטציות ב-KIT נמצאות בדרך כלל במלנומה של הריריות ושל איברים היקפיים כגון אצבעות או אוזניים, או בעור פגוע על ידי חשיפה כרונית לקרינת השמש, בתדירויות של 39%, 38% ו-28%, בהתאמה (Reddy וחב ב-Cancer משנת 2017). מעכבים של טירוזין קינאזה כגון imatinib, הם בעלי פעילות במלנומה על רקע מוטציות ב-KIT . אכן, imatinib כרוך בשיעור תגובה של 53% ובהישרדות נטולת התקדמות המחלה למשך 3.9 חודשים בקרב מטופלים עם מלנומה על רקע מוטציות ב-KIT, אך תכשיר זה נכשל לגרום נסיגה במלנומות על רקע אמפליפיקציה ב-KIT (Hody וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2013).
המנגנונים של יצירת עמידות כוללים את הנוכחות של מוטציות driver אחרות כגון KRAS ואמפליפיקציה של מספר עותקי KIT.
אימונו-תרפיה כנגד ה-PD-1 checkpoint היא בעלת פעילות במלנומה של הריריות עם שיעור תגובה של 20%, כאשר שיעור תגובה זה עולה ל-37% עם התוספת של אימונו-תרפיה כנגדCTLA-4 (ראו חלק א' של מאמר זה), עם משך חציוני של הישרדות נטולת התקדמות המחלה של 6 חודשים.
תרפיה אדג'וונטית ונאו-אדג'וונטית:
משך שנים רבות, תרפיה אדג'וונטית (דהיינו מחזור טיפולים נוסף מעבר לטיפול הראשוני) הייתה מוגבלת לטיפול עם interferon α-2b, מה שהניב שיפור בהישרדות נטולת התקדמות המחלה, אם כי הטיפול היה מלווה על ידי השפעות טוקסיות (Kirkwood וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2000).
Ipilimumab היה התכשיר הראשון שנמצא משפר את סך ההישרדות ללא התקדמות המחלה (Eggermont וחב' ב- New England Journal of Medicine משנת 2016).
השוואה בין חסימת PD-1 לבין ipilimumab או כנגד פלצבו, הראה שיש לחסימת PD-1 יתרון הן ביעילות הטיפול וכן בהפחת ההשפעה הטוקסית, מה שהופך טיפול זה לגישה האדג'וונטית הסטנדרטית עבור מטופלים עם מלנומה stage III BRAf (Weber וחב' ב- New England Journal of Medicine משנת 2017, ו-Eggermont וחב' באותו כתב-עת משנת 2018).
תרפיה כנגד PD-1 יכולה להינתן גם לחולי מלנומה בשלב V, אם כי נתונים עדכניים מצדדים בטיפול משולב של ipilimumab ו-nivolumab במטופלים אלה (Zimmer וחב' ב-Lancet משנת 2020).
טיפול משולב עם debrafenib ו-trametinib הושווה לפלצבו במחקר אקראי כפול-סמיות במטופלים עם מלנומה stage III (Long וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2017). נמצא שטיפול משולב זה הניב ירידה הנמוכה ב-53% בהסתברות של הישנות המחלה, וסיכון נמוך ב43% של מוות בהשוואה לפלצבו.
מעקב של 5 שנים הראה ש-52% מהמטופלים לא חוו הישנות המחלה בעקבות הטיפול המשולב האמור, בהשוואה ל-36% המטופלים בפלצבו שלא חוו הישנות המחלה (Dummer וחב' בכתב עת זה משנת 2020).
טיפול משולב לעיכוב BRAF ו-MEK הוא טיפול אדג'וונטי סטנדרטי במקרי מלנומה stage III עם מוטציות ב-BRAF. טיפול לחסימת PD-1 טיפול משולב לעיכוב BRAF ו-MEK הם בעלי יתרון ברור במלנומה בשלבים IIIB, IIIC, ו-IV. טיפול נאו-אדג'וונטי לא הפך עד כה לסטנדרטי אך הוא נחקר כעת במרץ.
ניסויים קדם-קליניים ומספר ניסויים קטנים מרמזים לכך שחסימת checkpoint יכולה להיות יותר מוצלחת לפני ניתוח מאשר אחרי ניתוח (Liu וחב' ב-Cancer Discovery משנת 2016).
למרות שתגובה מהירה לתרפיה כנגד PD-1 נמצאה ב-30% מהמטופלים אפילו לאחר מינון חד פעמי, הובעה דאגה מסוימת באשר להתקדמות המחלה עם מונו-תרפיה.
חסימה משולבת עם מינונים סטנדרטיים של ipilimumab (3 מיליגרם לק"ג משקל גוף, ו-vinolumab (1 מיליגרם /ק"ג), הייתה כרוכה עם שיעורי תגובה גבוהים יותר, אך יחד עם זאת עם השפעות טוקסיות משמעותיות.
ניסוי תחת הכותרת OpACIN-neo בחן חלופה טיפולית (ipilimumab במינון של 1 מיליגרם/ק"ג ו-nivolumab במינון של 3 מיליגרם/ק"ג, בשני טיפולים לפני ניתוח), שהניבה שיעור תגובה של 57% וטוקסיות מתונה (Rozeman וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2019).
ניסויים הנמצאים בעיצומם, כולל ניסוי OpACIN PRADO, יכולים לקבוע האם מידת הכריתה הכירורגית לאחר טיפול neo-adjuvant, יכולה להיות מופחתת בהיקפה. באשר לטיפול אדג'וונטי, השיעור המאוד נמוך של הישנות המחלה שנצפתה, לאחר תגובה לחסימת checkpoint (דהיינו הפחתה משמעותית במסת הגידול במטופלים אחדים), הגבירה את ההתלהבות באשר לגישה זו.
תרפיה על ידי חיסון:
מאמצים לפתח חיסון כנגד מלנומה החלו כבר לפני 100 שנה. למרות שמתן חיסון
הביא לתגובה חיסונית, לא ניכרו בגישה החיסונית יתרונות קליניים. פעילות קלינית נמצאה עם הזרקת החיסון לתוך הגידול תוך שימוש בנגיף אונקו-ליטי.
Talimogene laherparepvec (להלן TVEC) הוא נגיף הרפס סימפלקס type 1 שעבר שינוי גנטי המאופיין על ידי ירידה באלימות ושגשוג בתוך הגידול באופן בררני (Andtbacka וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015).
ניסוי אקראי ב-phase 3 שהשווה את הטיפול ב-TVEC עם טיפול עם granulocyte-macrophage colony stimulating factor, מצא שיעורים מוגברים משמעותית של תגובה ממשוכת עם TVEC.
גם תופעות הלוואי בטיפול עם TVEC היו סבירות, והתבטאו בעייפות ועלייה מהירה בחום הגוף.
נמשיך ונדון בטיפולים במלנומה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
21/08/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
