חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

התפתחויות אחרונות בטיפול במלנומה – חלק ג

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק ב’ לחץ כאן     לקריאת חלק א’ לחץ כאן

 

קביעת הרצף היעיל של תרפיה אימונית ממוקדת כנגד ה-checkpoint בחולי מלנומה מתקדמת עם מוטציית BRAF, היא תחום מחקר פעיל כיום.
אחד הניסויים בעדיפות גבוהה הוא הטיפול המשולב של dabrafenib ו-trametinib המווה על ידי טיפול עם ipilimumab ו-nivolumab, או טיפול משולב עם ipilimumab ו- nivolumab מלווה על ידי dabrafenib ו-trametinib, כאשר המטופלים הם בדרגה III-IV של מלנומה, ניסוי תחת הכותרת DREAMseq.
ניסוי טיפול ברצף דומה בוחן עיכוב של BRAF ו-MEK תוך שימוש ב-vemurafenib פלוס cobimetinib מלווה על ידי חסימת PD-L1 עם atezolizumab לאחר עיכוב התחלתי של BRAF וMEK-. ניסוי גדול אחר הנמצא בעיצומו הוא ניסוי SECOMBIT הבוחן טיפול עם encorafenib ו-binimetinib המלווה על ידי ipilimumab ו-nivolumab בעת התקדמות המחלה, או תכשירים אלה בסדר טיפולי הפוך, או טיפול עם encorafenib פלוס binimetinib כאשר לאחר 8 שבועות יש מעבר לטיפול עם ipilimumab ו-nivolumab.
גישה חדשה למלחמה במלנומה ידועה כ-TIL או Tumor Infiltrating Lymphocytes דהיינו “לימפוציטים חודרי גידול”.
תאי TIL של מערכת החיסון מצליחים לחדור לתוך הגידול הסרטני ולהילחם בו.
נוכחות תאים אלה במלנומה מקנה סיכוי טוב יותר להגיב לטיפולים אימונותרפיים, בעיקר בשלב מתקדם של מלנומה גרורתית בעזרת אימונותרפיה תאית במטופלים העומדים בקריטריונים של התאמתם לטיפול.
שיטה זו עושה שימוש בעובדה שבסביבת הגידול הממאיר ישנם לימפוציטים שאינם פעילים כראוי כתוצאה מכשל מערכתי. מטרת הטיפול היא להרבות את תאי T אלה, ולהגביר את פעילותם בגוף החולה, בהרס/הרג של התאים הסרטניים. מהלך הטיפול כולל הוצאת לויקוציטים מרקמת הגידול של החולה, וטיפול בהם בתנאי מעבדה למשך מספר שבועות על מנת להגביר את מספרם ואת פעילותם.
לאחר מכן מוחזרים התאים בהזרקה לחולה יחד עם ציטוקין IL-2 שמעודד התרבות תאי T. הטיפול in vitro מעודד לדוגמה התפתחות של קולטנים המסוגלים לזהות תאי סרטן ולהשמיד אותו. התאים הנבחרים שהגיבו טוב ביותר כנגד הגידולים , לאחר הגדלת מספרם בתרבית מוזרקים לחולה במקביל לכימותרפיה שנועדה לחסל את תאי הדם הלבנים הרגילים, כדי שלא יתחרו בתאים המשופרים וישבשו את פעולתם.

 

תאי TIL כוללים תאי T ו-Bוהם מהווים חלק מקטגוריה רחבה יותר של תאי חיסון חודרי גידולים , הכוללים מלבד תאי T ו-B, גם תאי NK, מקרופאגים, נויטרופילים, תאי פיטום, תאים דנדריטים, אאוזינופילים ובזופילים. השכיחות של תאי TIL משתנה בסוגי הסרטן השונים ובשלבי המחלה (Teixeira וחב’ ב-Oncology Times משנת 2016, Hanahan ו-Coussens ב-Cancer Cell משנת 2012, Coussens וחב’ ב-Science משנת 2013 ו-Gentles וח’ ב-Nature medicine משנת 2015).
TILs יכולים להימצא בסטרומה של הגידול ואף בתוך הגידול עצמו. כאמור תפקיד תאי TIL הוא בהרג תאי הסרטן, ונוכחותם בגידולים כרוכה לרוב בשיפור התוצאים הקליניים לאחר ניתוח או אימונו-תרפיה (Vánky וחב’ ב- Cancer Immunology, Immunotherapyמשנת 1986, Zhang וחב’ ב- New England Journal of Medicine משנת 2003 ו- Synב-Oncology משנת 2017).
האנטיגןCD3 שימש לזיהוי של לימפוציטים בתאי הסרטן. ההסננה של תאי חיסון לתוך הגידול יכולה להיקבע בשיטות של ביטוי גני כגון Microarray או על ידי ריצוף RNA בשיטת CIBERSORT (Nirnal וחב’ ב- Cancer Immunology Researchמשנת 2018, ו-Newman וחב’ ב-Nature Methods משנת 2015).
שיטות אלו מאפשרות מיפוי וכימות סיסטמתיים של תאי TIL בגידולים ובמיקרו-סביבה שלהם, גישה שפותחה על ידי Ash Alizadehבמקור בסרטן שד (Bedognetti וחב’ ב- Current Opinion in Oncologyמשנת 2015).
נוכחות פעילה של תאי חיסון בתוך הגידול, מעידה בדרך כלל על פרוגנוזה טובה יותר.

 

הגידול הסרטני מוצא מהגוף ולאחר מיצוי תאים מתוכו, התאים מטופלים בתרבית ומתוכם מלקטים תאי חיסון בעלי פעילות אנטי-סרטנית. בתרבית בנוכחות IL-2, ניתן להגיע לאחר שבועיים למספר עצום של תאים (מעל 1010) ואלה מוחדרים בעירוי בחזרה לחולה הסרטן.
7 ימים לפני העירוי הזה, החולה מטופל על ידי כימותרפיה (fludarabine וציקלופוספמיד) כדי להרחיק לימפוציטים אנדוגניים שעלולים להתחרות עם תאי TIL על גורמי גדילה ולהפחית את האפקט האנטי-סרטני שלהם (Gattinoni וחב’ ב-Journal of Experimental Medicine משנת 2005).

 

שימוש בתרפיה של adoptive T cell transfer (להלן ACT):

השימוש ב-TILs בתרפיה מסוג ACT לטיפול בסרטן החל לראשונה על ידי Steven Rosenberg וחבריו במכון סרטן הלאומי (NCI) (Lizée וחב’ ב-Annual Review of Medicine משנת 2013, ו-Rosenberg וחב’ ב-Clinical Cancer Research משנת 2011).
Rosenberg ביצע ניסויים קליניים במשך למעלה מ-20 שנה בשיטת TIL adoptive cell therapy בחולי מלנומה, ושיטה זו הפכה כיום לגישה שגרתית במרכזי סרטן בעולם כגון Anderson ביוסטון, מכון אלה בביח’ שיבא (Besser וחב’ ב- Clinical Cancer Researchמשת 2010) ובית חולים האוניברסיטאי בקופנהגן (Radvanyi וחב’ באותו כתב עת משנת 2012).

 

ההצלחה הקלינית של הטיפול:

השילוב של TILs עם מינון גבוה של IL-2 הביא לתגובה קלינית יעילה בשיעור של מעל 50% (Dudley וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2008). תרפיית TIL נמצאה משרה נסיגה משמעותית של מלנומה גרורתית, עם הקטנת מסת הגידול ב-50% בערך במחצית המטופלים (Pilon-Thomas ב-Journal of Immunotherapy משנת 2012). חלק מהמטופלים חוו תגובות מלאות ללא גידול הניתן לגילוי אף שנים לאחר הטיפול. בניסוי קליני אחד, 93 חולי מלנומה טופלו עם TILs, וב-19 מתוכם הושגה רמיסיה מלאה שהתמידה למשך יותר מ-3 שנים (Spatz וחב’ ב- Journal of Clinical Oncology משנת 2007).
מלנומה ממאירה הייתה מאז ומתמיד אתגר מחקרי-קליני, הן בשל שכיחותה בעיקר במדינות שטופות-שמש, והתוצאות החמורות של תחלואה קשה ותמותה בצידה. שני העשורים האחרונים נוטעים בנו תקווה שהטיפולים החדשניים במלנומה יקלו במידה רבה על המטופלים ויפחיתו או יעכבו את התפתחות המחלה אולי אפילו עד כדי ריפוי מלא.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
11/09/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים