פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
השכיחות של מלנומה ממשיכה בקו עליה, אם כי התמותה ממחלה זו פחתה ב-10 השנים האחרונות (Henley וחב' ב-Cancer משנת 2020).
מחקרים על מלנומה הביאו להבנה עמוקה יותר של התגובות החיסוניות האנטי-סרטניות, וביססו את החשיבות של אימונו-תרפיה כאחת הגישות העיקריות לטיפול בסוג סרטן זה.
סקירה על מלנומה משנת 2004 של TSAO וחב' ב-New England Journal of Medicine, ניבאה שאימונו-תרפיה על בסיסcheckpoint (עליה נרחיב בהמשך), ותרפיה המכוונת כנגד BRAF, (שהוא חלבון תאי המשתתף בתהליכי חלוקת התא ונחשב לאונקוגן, ומוטציה בו מופיעה ב-50% מהחולים עם מלנומה), יהוו בעתיד כיווני טיפול במחלה, ואכן שתי גישות אלו גרמו למהפכה טיפולית במלנומה.
אכן, בשנת 2004, לא היו ידועות כל תרפיות סיסטמיות שיכלו לתרום להישרדות. כיום, ידועים לפחות ארבעה מערכי טיפול של אימונו-תרפיה, ושלושה מערכי טיפול מכוונים באופן מדויק לפגיעה בתאי הסרטן, המאריכים את משך ההישרדות ואף את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה.
נקדיש כעת מספר שורות לחלבוני checkpoint בהם נדון רבות בהמשך הדברים:
הפעילות האנטי-סרטנית של תאי T יכולה להיות מעוכבת על ידי חלבוני "checkpoint" מווסתים על פני ממברנת תאים אלה כגון CTLA4 (או cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) וכן המולקולה הידועה כ-PD1 (אוprogrammed cell death 1 ) (Schreiber וחב' ב-Science משנת 2011).
ניסויים קדם-קליניים הראו שחסימת CTLA4 יכולה להגביר את התגובות האנדוגניות לתאי סרטן, והביאה למותם (Grosso ו-Jure-Kunkel ב-Cancer Immunol משנת 2013).
CTLA-4 הוא קולטן ממשפחת החלבונים CD28, המבוטא על תאי T ציטוטוקיסיים משופעלים.
כמו הקולטן CD28 גם CTLA-4 נקשר למולקולה משפעלת של תאי T אלה הידועה כ-B7 , אלא שקישור CTLA-4 ל-B7 גורם לתאים אלו להפוך לחסרי פעילות אפקטורית. תפקידו של מנגנון ה CTLA-4 הוא למנוע תגובת יתר של המערכת החיסונית ובכך למנוע מחלות אוטואימוניות ואלרגיות.
בחולי סרטן ביטוי CTLA-4 גורם להפסקת פעילותה של מערכת החיסון נגד התאים הסרטניים ולכן להגברת קצב התקדמות המחלה.
תפקידו של החלבון CTLA-4 בשליטה על התגובה החיסונית הופך אותו למטרה לטיפולים שונים הנמצאים בניסויים קליניים, בהם נבדקת האפשרות לחסום את החלבון על ידי נוגדן בחולי סרטן ובכך למנוע את הפסקת פעילותם של תאי T ציטוטוקסיים, בניסוי קליני כזה (phase 2) נמצאה תגובה אנטי סרטנית ב 22% מחולי המלנומה שטופלו.
PD-1 אף הוא חלבון הנמצא על תאי T, ואף הוא מסייע לתגובה החיסונית של הגוף להימצא בשליטה ולא לגרום לתגובות חיסון מוגזמות העלולות להיות פוגעניות.
כאשר PD-1 קשור לחלבון אחר, PD-L1, הוא מונע מתאי T להרוג תאים אחרים, כולל תאי סרטן. מספר נוגדנים חד-שבטיים הידועים כמעכבי immune checkpoint, חוסמים את PD-1.
חסימת PD-1 משחררת את החסמים של מערכת החיסון ומאפשרת לתאי T ציטוטוקסיים להרוג תאים סרטניים. מחקריו החלוציים של Allison בעכברים בתחילת שנות ה-90 הדגישו את החשיבות של CLTA-4 כנקודת בקרה חיסונית (check point) ) החיונית לפעילות תאי T.
Allison הראה שבתהליך השפעול של תאי T, רמת הקולטנים מסוג CTLA-4 עולה באופן ניכר על פני תאים אלה, ואז כבר הבין Allison שכדי להשיג תגובה יעילה יותר של תאי T כנגד תאים סרטניים, יש צורך לחסום את .CTLA-4
כהמשך טבעי לתאוריה זו, הכין Allison נוגדנים חד-שבטיים כנגד CLTA-4 ובחן אותם במודל של עכברים, תוך שהוא הדגים שנוגדן זה חוסם אמנם את הקולטן CTLA-4 וניתן היה לגרום לצמצום שגשוגם של גידולים במודלים של מלנומה, וסרטן הערמונית וסרטן המעי הגס בעכברים.
גישה זו של מודולציה של מערכת החיסון, והגברת פעילותה כנגד שאתות סרטניות שכנעה את החברה הפרמצבטית Medarex להירתם לנושא, על ידי הכנת נוגדן חד-שבטי כנגד CTLA-4, נוגדן שכונה בתחילה MDX-010 שהוכיח עצמו בניסויים בקופים, ובהמשך שונה שם הנוגדן ל-ipilimumab. אכן נמצא שנוגדן זה חסם את CTLA-4, מה שהביא לשפעול של תאי T במספר ניסויים בחיות ולאחר מכן באדם, והוכח כיעיל בסוגי סרטן שונים באדם.
הדירוג של מלנומה:
דירוג זה מבוסס על נתונים של יותר מ-46,000 חולי מלנומה שעברו ביופסיה של בלוטת הלימפה הסנטינלית (בלוטת הזקיף שהיא בלוטת הלימפה הראשונה אליה מתנקז גידול ממאיר) (Gershenwald וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinics משנת 2017).
שיטת המדרוג המעודכנת אמנם מתבססת על השיטה המסורתית של TNM (או tumor-metastasis-node), אך הכללת הסטאטוס של בלוטת הזקיף שיפרה רבות את המידע הפרוגנוסטי (Dessureault וחב' ב-Annals of Surgical Oncology משנת 2001).
מאפיינים כגון המיקום הראשוני של המלנומה, הקצב המיטוטי של התאים הסרטניים ועומק החדירה שך התהליך הסרטני, יכולים לשמש להערכת הסיכון (Lo וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020).
תכונות מולקולריות של מלנומה:
אנליזה של מוטציות והפרופיל של הביטוי הגני, שיפרו את ההערכה הפרוגנוסטית ואת הסיכוי למציאת בלוטת זקיף נגועה (Marchetti וחב' ב-JAMA Dermatol משנת 2020, Vetto וחב' ב-Future Oncol משנת 2019 ו-Bellomo וחב' ב-JCO Precis Oncol משנת 2020).
ההערכה המולקולרית מגלה שמלנומה היא בין הגידולים הסולידיים עם כמות המוטציות הגבוהה ביותר, מה שמהווה מקור לאנטיגנים חדשים רבים של סרטן זה, ולתגובות חיסוניות של הפונדקאי, ואף עשוי לנבא את התגובה לאימונו-תרפיה (Jiang וחב' ב-Cancer Med משנת 2020).
רוב המוטציות במלנומה הן מהסוג הידוע כמוטציות passenger, דהיינו מוטציות שאינן קובעות את מהלך המחלה, ואילו מוטציות אחדות במלנומה מסוג driver המשפיעות על מהלך המחלה, ניתנות לשליטה על ידי תרופות חדישות המהוות מהפך בטיפול במלנומה.
לדוגמה, מוטציית BRAF שתוארה לראשונה ב-Nature על ידי Davies וחב' בשנת 2002, הפכה ליעד העיקרי של הטיפולים הממוקדים שאושרו לאחרונה. BRAF הוא serine-threonine kinase במסלול התוך תאי RAS-RAF-MEK-ERK, כאשר מוטציה ב-BRAF משפעלת את האיתותים של MEK ו-ERK, ומכאן הרציונל לעיכוב של MEK. מוטציות אחרות משמעותיות אותרו ב-RAF ומופיעות -28% מהמקרים, ומוטציה ב-NF1 המופיעה ב-14% מהמקרים.
טיפול כירורגי:
בלמעלה מ-90% מהמטופלים עם מלנומה, המחלה ממוקמת או אזורית, והטיפול העיקרי במקרים אלה הוא ניתוח. הגישה הכירורגית המודרנית פחות אגרסיבית וחודרנית מאשר בעבר, עם פחות תופעות לוואי למטופל, אם כי ביעילות ודיוק לא פחותים.
הגישות ההיסטוריות היו רדיקליות, עם כריתה של שוליים בקוטר של 5 ס"מ סביב הנגע הראשוני בעור, כמו גם הסרה אלקטיבית בגישה פרופילקטית של בלוטות הלימפה האזוריות (Snow ב-Lancet משנת 1892, ו-Handley ב-Lancet משנת 1907).
מחקרים שבחנו את מידת הנחיתות בכריתה עורית נרחבת, מצאו שבמקרים של מלנומה שטחית בעומק של פחות מ-2 מילימטר, הכריתה העורית צומצמה בתחילה לקוטר של 2 ס"מ (Khayat וחב' ב-Cancer משנת 2003, ו-Cohn-Cedermark וחב' ב-Cancer משנת 2000).
בהמשך צומצמה הכריתה העורית לקוטר של 1 ס"מ (Veronesi ו-Cascinelli ב-Archives in Surgery משנת 1991). במקרים של מלנומה בעומק של 1-4 מ"מ, מקובלת כריתה עורית עם שוליים של 2 ס"מ (Balch וחב' ב-Annals of Surgical Oncology משנת 2001, ו-Gillgren ב-Lancet משנת 2011).
הרחקה אלקטיבית של בלוטות הלימפה האזוריות במטופלים ללא עדות למחלה גרורתית, הוצעה לראשונה על ידי Snow בשנות ה-90 של המאה ה-19, אך גישה זו התבררה ככרוכה בסיבוכים משמעותיים.
ההתלבטויות לגבי כריתת בלוטות הלימפה התמתנו בגישות העכשוויות עם נטילת ביופסיות מהבלוטות האזוריות (Sim וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 1986, Veronesi וחב' ב-Cancer משנת 1982, Cascinelli וחב' ב-Lancet משנת 1998, ו-Balch וחב' ב-Annals in Surgery משנת 1996).
נכון להיום, מטופלים עם יותר מאשר סיכון מינימלי לגרורות בקשרי לימפה, עוברים כריתה עורית של הנגע עם שוליים בגודל של 1-2 ס"מ, ונטילת ביופסיה מבלוטת הזקיף.
טיפול במלנומה מתקדמת:
אימונותרפיה של ה-:Checkpoint ההתפתחויות העדכניות באימונותרפיה במחלות סרטניות, כורך קולטנים המדכאים את התגובה החיסונית של הפונדקאי או כגון CTLA-4 ו-PD-1, כפי שהוסבר למעלה על ידי Allison כבר בשנת 1995 ב-Journal of Experimental Medicine, וגם על ידי Honju וקבוצתו ב-Immunity משנת 1999, מה שזיכה שני חוקרים אלה בפרס נובל.
הגישה של נטרול ה-checkpoint שינתה את סטנדרט הטיפולים במלנומה ובסוגי סרטן סולידי רבים נוספים. ניסויים מוקדמים עם הנוגדן ipilimumab החוסם את CTLA-4, וכן עם הנוגדנים nivolumab ו-pembrolizumab החוסמים את PD-1, היוו קטליסטים למחקרים רבים במשך עשר שנים בתחום של checkpoint immunotherapy (Phan וחב' ב-Proceedings of National Academy of Sciences USA משנת 2003, ו-Hodi וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2010).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/08/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
